药物对呼吸系统的毒性作用.ppt

药物对呼吸系统的毒性作用;一、呼吸系统的结构和功能;呼吸系统结构;肺泡结构 电镜下分为： Ⅰ型细胞（扁平细胞） Ⅱ型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管;呼吸膜 血气屏障 分为六层： 表面活性物质液体分子层、 肺泡上皮层 上皮基底膜层、 肺泡及毛细血管之间的间质层、 毛细血管基膜和毛细血管内皮层 ;6;二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理;（一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。 沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深） 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）;2.气溶胶 微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。;粒子大小 通常只有0.5～2 μm的粒子才可吸入肺泡 气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道 ﹤0.1 μm者则由于其布朗运动而随呼气而呼出 非全部 水溶性 溶解度大的易在上呼吸道吸收 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收 ;沉积机制： 惯性冲击 (inertial impact): 5~30μm 重力沉降 (sedimentation): 1~5μm 弥散 (diffusion): 0.5μm 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带电粒 子 一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.1~10 μm ; 鼻咽区（ 5-30μm ） 惯性冲击 ;影响因素： 呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时） 气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）;（二）代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。 ;（三）清除 清除机制： 1）从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。 2）从机体清除 咳嗽；擤鼻涕;清除系统 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制 2）肺泡 肺泡巨噬细胞;（四）蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。;百草枯 ;;三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制;（一）气道反应 部位：气管和大支气管 机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等 参及介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、 cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质;（二）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。 评价指标：肺含水量的测定 ;（三）肺纤维化 病理学标志：肺间质病变 部位：肺泡间质；小气道 ;（四）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害;（1）博来霉素 肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭 损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚;可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶 对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗 ;（2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用 ;（3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能及其促进柱状细胞组胺的释放有关。;四、呼吸药给药器具的安全性评价;给药器具的安全性评价 （一）非水性液体制剂：橡皮塞 （二）水性制剂：玻璃瓶 （三）干粉制剂：口腔喷雾器 （四）包装及包装材料 （五）呼吸药赋形剂：乳糖;一、呼吸系统的结构和功能 肺泡和呼吸膜 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积 三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等） ;2011年度搞笑诺贝尔奖 ;从1991年开始，每年颁奖一次 ，不会拿