丰梅君包装材料和容器变更的技术要求及案例分析.pptVIP

存在问题： 仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性评估 评价： 进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理： 应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求。 当前第30页\共有70页\编于星期二\17点 因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究 当前第31页\共有70页\编于星期二\17点 相容性研究的六个步骤 1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶加氯化丁基胶塞） 2.了解包装组件材料的组成及生产工艺 3.分别对包装组件材料进行提取研究 4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验 5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结 当前第32页\共有70页\编于星期二\17点 相容性研究的内容 --了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物） --进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验 --建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证 --对相容性研究结果进行分析及安全性评估 当前第33页\共有70页\编于星期二\17点 根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性 --材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性 --材料的生物安全性--生物反应性试验及结果判断可参照美国药典（USP88V类）方法 --欧洲药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法 企业可参考USP和EP，并根据对材料配方中成分毒性的认知，确定是否选择使用该包装材料（早期安全性评估） 当前第34页\共有70页\编于星期二\17点 提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息 理想状态： 材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及相对含量、工艺流程等 否则：基于不准确信息的判断可能是错误的 当前第35页\共有70页\编于星期二\17点 药品与包装容器相容性试验包括： 提取试验（针对包装组件材料，获得可提取物） --发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺 迁移试验（针对包装容器，获得浸出物） --监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质 --通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件材料充分接触）增加相应的检测目标化合物 吸附试验（针对包装容器） --活性成分和/或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入材料而导致制剂质量改变 --加速和长期稳定试验，监测活性成分及辅料的含量 当前第36页\共有70页\编于星期二\17点 提取试验： --材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm×2cm条状） --提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似） --提取条件的确定（尽可能多的提取出材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情况） --建立灵敏、专属的分析方法 （针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，方法无需全面验证，但应考察灵敏度和专属性） --汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物） （单体、添加剂、降解物、引发剂等） 当前第37页\共有70页\编于星期二\17点 提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相似 通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、 pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙醇（模仿抛射剂HFA与乙醇共溶物）等 根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比（表面积/重量与提取溶剂的比例） 通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延长加热时间 当前第38页\共有70页\编于星期二\17点 迁移试验：