一种抗前列腺癌雄激素生物合成药物抗前列腺癌药Abiraerone aceae.docxVIP

一种抗前列腺癌雄激素生物合成药物抗前列腺癌药Abiraerone aceae 自50多年前以来，雄激素剥夺疗法一直被用作晚期胃癌的标准疗法。去势手术对多数患者起初有效, 但最终会发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) , 主要原因是前列腺癌的发生和发展与雄激素受体 (AR) 受到雄激素的持续刺激有关, 而患者在接受去势手术后体内仍能合成雄激素——因为雄激素生物合成过程中的限速酶CYP17A1不仅存在于睾丸中, 也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中。一直以来, 研究人员不断努力, 试图寻找可持久抑制雄激素生物合成的疗法, 以期能有效推迟CRPC的进展。抗真菌药酮康唑具有较弱的CYP17A1抑制活性, 且曾被证实对前列腺癌有一定抗肿瘤作用, 然而因在其有效治疗浓度下毒性较大, 故其应用受到了限制。Couger Biotechnology公司 (现已被强生公司收购) 开发的Abiraterone醋酸盐 (CB-7630) 为一种口服有效的CYP17A1抑制剂, 对CYP17A1抑制活性为酮康唑的10~30倍, 且毒性较小。临床研究表明, 本品可使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原 (PSA) 水平显著下降, 且毒性在可接受的范围内。 本品化学结构式: 药理学研究Abiraterone对CYP17具有高亲和力及高选择性, 表观抑制常数 (Kiapp) 低于1 nmol·L-1。给WHT小鼠腹腔注射abiraterone醋酸盐 (0.5 mmol·kg-1, qd, 共14天) 后, 体内循环睾酮降至未检出水平, 血浆睾酮降至0.1 nmol·L-1或更低, 血浆中黄体生成素 (LH) 水平则升高了3~4倍;而一些对雄激素敏感的器官, 如前列腺、精囊、肾和睾丸等的质量明显减少;但肾上腺质量未受影响, 提示皮质酮生成未受抑制。酮康唑则可使肾上腺质量显著升高。 相比于酮康唑对CYP17非选择性的微弱的抑制作用, abiraterone对CYP17的抑制作用是不可逆的, 且活性强、选择性高。一项临床前研究结果显示, abiraterone能明显抑制CYP17中C17, 20-裂解酶和17α-羟化酶的活性, IC50分别为2.9和4 nmol·L-1, 而酮康唑则分别为26和65 nmol·L-1。 药动学与代谢给WHT小鼠腹腔注射abiraterone醋酸盐 (0.5 mmol·kg-1) 后, 其在小鼠体内迅速发生脱乙酰反应。给药后6小时血浆中的脱乙酰物浓度达到最高值 (高于1μmol·L-1) , 且可维持24小时的较高浓度 (约0.3μmol·L-1) , 上述结果提示abiraterone具有持久的CYP17A1抑制活性。 在一项有26名曾接受过抗雄激素药物 (氟他胺或环丙孕酮) 治疗的晚期前列腺癌患者参加的剂量递增的药动学研究中, 受试者单次口服abiraterone醋酸盐 (初始剂量为10 mg, 依次递增至30、100、200、500和800 mg) 。结果显示, 本品剂量在100 mg以下时, 血浆中检测不到药物, 睾酮水平亦无明显变化;本品在人体中的药动学参数存在较大个体差异, 对于给定的给药剂量, 不同受试者之间的血药浓度曲线下面积 (AUC) 最大可相差10倍, 使得剂量-药动学参数关系的分析工作难度大大增加。本品平均血药峰浓度时间 (tmax) 为2.7 h, 半衰期 (t1/2) 为27.6 h。即使剂量高至800 mg·d-1也未见发生药物吸收饱和的迹象。 安全性在一项由6名前列腺癌患者参加的开标记Ⅰ期临床研究中, 受试者口服使用abiraterone醋酸盐 (剂量为500 mg·d-1, 连续给药12天) , 结果, 所有受试者均能较好耐受本品, 未见出现肾上腺皮质功能减退症。治疗过程中可见轻度头痛、潮热、暂时性情绪变化, 未见严重不良反应。 一项在英国进行、由21名无化疗史的CRPC患者参加的剂量递增的Ⅰ期临床研究中, 受试者口服使用abiraterone醋酸盐 (剂量分别为250、500、750、1 000和2 000 mg, qd, 连续治疗28天) 。结果显示, 未见与治疗相关的3/4级毒性或剂量限制性毒性 (DLT) 。研究中出现的不良反应如高血压、低钾血及肢体水肿等主要是因为继发性盐皮质激素水平过高的缘故, 这些症状可通过使用盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮来控制。需注意的是, 在治疗时应尽可能避免给患者使用螺内酯, 因为该药曾被报道可激活AR信号途径。研究中未见有受试者出现肾上腺皮质功能减退症。基于单独使用abiraterone醋酸盐可能出现盐皮质激素诱导的高血压和低钾血, 故有人尝试将abiraterone醋酸盐与泼尼松联用, 如在一项由33名化疗失败的CRPC患者参加的Ⅱ期研究中, 受试者接受abirat