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ruxolianib一种选择性jak信号转导通路抑制剂的开发 美国incyt公司开发的1-2酪氨酸蛋白激酶抑制剂（jk）通过阻止jk和信号转换操作激活因素（stat）来工作。该通道在许多与细胞增生、生长和血液循环相关的细胞因子和生长因素的信号转导中起着重要作用。Ruxolitinib因对非靶器官无毒性而具备良好的安全性, 研究人员正致力于将其开发成治疗多种疾病的口服制剂。前期临床研究发现, 本品对骨髓增生性肿瘤疗效较好, 目前其用于骨髓纤维化 (MF) 、原发性和继发性红细胞增多症及原发性血小板增多症 (ET) 的Ⅲ期临床研究正在进行中;用于真性红细胞增多症 (PV) 、原发性血小板增多症、继发性骨髓增生性肿瘤急性髓系白血病及银屑病的研究均已进入Ⅱ期临床阶段;用于其他白血病及前列腺癌和多发性骨髓瘤的疗效也已在测试中。此外, 曾有研究考察了该药对风湿性关节炎的疗效, 但目前对此适应证的开发已被停止。 本品化学结构式: CAS:941678- 49-5 细胞因子的相对集落形成 收集JAK2V617F呈阳性的PV患者的细胞, 对其进行集落形成分析, 发现本品可抑制细胞因子依赖性红系祖细胞集落的形成 (IC50=67 nmol·L-1) , 但其对健康供体的正常细胞集落形成的IC50大于400 nmol·L-1。 药房与代谢 本品的疗效及临床意义 两项为期28天的研究考察了本品对牛皮癣的疗效。第1项双盲试验在斑块状银屑病患者中进行, 结果显示:与溶剂对照组相比, 患者局部涂抹所有测试剂量的本品乳膏剂后安全性和耐受性均很好, 且总皮损评分和该总评分中的每一项 (如皮肤增厚、红斑和脱皮) 的评分均得到显著改善, 本品 (1.5 %, bid) 的疗效与临床常用药物卡泊三醇和二丙酸倍他米松相近。第2项开标记研究评价本品在用于皮损体表面积扩大的患者时的安全性、耐受性、有效性和药动学性质。结果显示, 将含药量为1.5 % 的本品乳膏 (bid) 涂于皮肤 (占体表面积的2 %～13 %) 时, 安全性和有效性良好。与未涂药区相比, 涂药区域皮损厚度、面积及红斑、脱皮症状均有所改善。涂药区域的皮损平均评分下降55 %～61 %, 而未涂药区域仅下降14 %～22 %;涂药区域的平均皮损面积下降59 %, 而未涂药区域仅下降3 %。该试验中有些患者在用药1周后即可收到良好的疗效, 对患者皮肤的活组织进行的转录组学和定量PCR分析结果表明:本品可下调许多促炎症细胞因子的水平。目前本品治疗牛皮癣的Ⅱb期临床研究已经结束, 但结果尚未公布。 血药浓度和药动学 在体外, Ruxolitinib的浓度在低于1 nmol·L-1时即可对JAK2产生抑制作用, 且其对JAK2的选择性是对其他激酶的500倍。本品抑制JAK2V617F突变型FDCP和BaF/3细胞增生的IC50为100～130 nmol·L-1, 但对活化突变型BCR/ABL和c-Kit细胞的增生无抑制作用。本品对细胞增生的抑制作用与降低BaF/3细胞模型中的JAK2和STAT5磷酸化水平有良好的相关性, 表明此抑制作用由阻断JAK/STAT通道而介导。有趣的是, 加入IL-3后可使本品对BaF/3细胞模型中内源性野生型JAK的活化作用提高5倍以上, 表明JAK2细胞突变株对本品更为敏感。 给SD大鼠和Long-Evans大鼠经口使用单剂量的14C-Ruxolitinib, 采用整体自显影定量技术研究其组织分布情况;其质量平衡和代谢研究则在CByB6F1杂交小鼠、SD大鼠和比格犬中进行, 给药途径为经口 (小鼠、大鼠、犬) 或静注 (大鼠) 。结果显示, 本品在SD大鼠和Long-Evans大鼠中的组织分布相似;在给药后4小时内, 动物胃肠道、膀胱、胆汁、肾皮质、肾髓质、肝脏、主动脉、肾上腺、色素层和皮肤内的血药浓度达峰值。在SD大鼠体内, 除主动脉、皮肤和肝脏外, 本品在大多数组织内均可完全清除。在大鼠体内, 经口与静注给药的消除途径和程度相近, 消除率分别为92 %和87 %, 并可在给药后12小时排泄;尿液、胆汁和粪便中药量分别为给药剂量的49 %～53 %、37 %和12 %。Ruxolitinib在犬体内的消除同样非常迅速, 在尿液和粪便中的药量分别为给药剂量的34 %～36 %和55 %～58 %。本品在物种间代谢形式的差异性很小, 代谢产物主要包括羟基化、酮化或O-葡萄糖醛酸苷物质。在小鼠和犬中, 本品血清药动学的性别差异性虽很小, 但其在雌性大鼠体内的循环水平高于雄性大鼠, 原因为雄性大鼠体内含有特异性CYP2C11、CYP2C13、和CYP3A2代谢酶而雌性大鼠仅含特异性的CYP2C12酶。 大多数PV和ET患者都依赖于静脉切开术和 (或) 羟基脲、阿那格雷等药物进行治疗, 当