peg化抗肿瘤药物的研究进展.docxVIP

peg化抗肿瘤药物的研究进展 化疗是肿瘤治疗的主要手段之一。然而，传统的化疗具有严重的副作用，其应用有限。一方面各种抗肿瘤药物的生物半衰期过短, 传统给药后只有少量药物能到达肿瘤部位, 因此要提高肿瘤部位的药物浓度必须增加给药剂量, 但同时增加了不良反应, 患者耐受较差;另一方面, 肿瘤的化疗需要持续很长时间, 反复给药使不良反应更加严重, 易产生抗药性。药物的聚乙二醇化 (pegylation) 是将活化的聚乙二醇 (PEG) 通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体上。作为传统药物制剂辅料的PEG, 由于其独特的物理学和生物学特性, 在抗肿瘤药物给药系统领域得到广泛应用。对抗癌药物的PEG化研究已经有40多年的历史, 这些药物包括蛋白质、多肽、小分子药物等, 其中多种药物已被批准上市或已进入临床研究。PEG化抗肿瘤药物技术能够延长药物的半衰期, 增强药物的稳定性, 降低免疫原性和抗原性, 通过改变药物的分子结构, 从而改进了药代动力学和药效学性质, 提高了作用部位的血药浓度。同时, 相比于未修饰的药物, 经过PEG化的药物表现出更好的耐受性, 因而增加了注射药物的临床应用范围和疗效, 已成为抗肿瘤药物研究领域的热点。本文对PEG修饰抗肿瘤药物的研究现状加以综述, 在总结现有研究的基础上分析尚存在的问题并展望其发展方向, 为今后研究打下基础。 1 eg修饰药物 PEG是一种安全无毒、无活性的聚合物, 是以重复的乙二醇氧化乙烯为基础结构的长链大分子聚合物, 有2个末端羟基, 其分子结构可以是线形 (相对分子质量为5000~30 000) 或分枝形 (相对分子质量为40 000~60 000) , 根据OCH2CH2数目的不同而有不同的分子量。PEG修饰是指一个或几个PEG分子吸附于蛋白质、多肽等生物大分子或是通过化学键或化学作用力与小分子药物作用, 改进它们的药代动力学和药学性状, 使之达到较好的临床效果。由于PEG末端羟基的反应活性低, 为了能在温和条件下, 以较高的速率与蛋白偶联, 常把PEG的一个末端羟基活化为甲氧基。用作药物修饰的PEG其实是单甲氧基聚乙二醇 (m PEG) , 线性m PEG的分子式为CH3- (O-CH2-CH2)n-OH。因此, 药物的PEG化修饰是将活化的PEG通过化学方法偶联到药物上的过程。普遍认为, 经PEG修饰后, 大多数抗肿瘤药物会发生以下变化: (1) 免疫原性和抗原性降低; (2) 改善药物的动力学性质 (半衰期延长、清除率下降、血药峰浓度下降) ; (3) 溶解性增加; (4) 热稳定性提高; (5) 毒性减小; (6) 耐蛋白酶水解; (7) 用药频率减少; (8) 生物利用度提高; (9) PEG修饰的脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用等。 2 peg作为载体负载小分子药物的应用 目前, 很多小分子抗肿瘤药物存在水溶性差、生物利用度低、体内循环半衰期短、组织分布不合理及毒副作用大等缺点。多年来, 这些缺点一直限制着小分子抗肿瘤药物的发展。因此, PEG常作为载体负载小分子药物, 如紫杉醇、喜树碱、阿霉素等, 以改善这些药物的药动学和药效学特性。经PEG修饰后, 其水溶性、体内循环半衰期、不良反应等均得到了极大的改善, 而且所形成的大分子复合物具有明显增强渗透和滞留效应 (enhanced perneability and retention effect, EPR), 对肿瘤组织起到被动靶向作用。以下是对最常见的几种小分子类抗肿瘤药物进行PEG修饰研究现状的概述。 2.1 不同修饰剂对cpt和喜树碱的生物活性影响 喜树碱 (camptothecin, CPT) 具有广抗瘤谱, 且与其他抗肿瘤药物无交叉耐药性, 对胃癌、原发性肝癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均具有疗效, 然而其不稳定性和极低的溶解性限制了该药物的临床应用。Conover等用40 k D的不同修饰剂对CPT进行了修饰, 并对其体外生物活性进行了研究评价。结果, PEG-ala-CPT的载药量高达1.7%, 与CPT相比, 在小鼠体内有相对较长的半衰期、较低的毒性和较高的生物活性, 人体药代动力学表明70 h后血药浓度仍保持在CPT每天给药的最大血药浓度的水平。另有研究表明, 用40 k D的PEG对喜树碱20-OH进行修饰后在水中的溶解度约为2 mg/ml, 是原药喜树碱溶解度的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位, PEG对20-OH的修饰不仅增加了药物的水溶性, 还提高了内酯的稳定性, 同时赋予了药物抗肿瘤的靶向性, 动物实验发现经PEG化的喜树碱前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍, 大大提高了其疗效。目前, PEG化喜树碱的研究已进入临床阶段。 2.