维A酸在皮肤科的应用.ppt

维A酸在皮肤科的应用 同济医院皮肤科 陈兴平;? 维生素A是全部脊椎动物所必需的一种食物性营养物，它参加人体的很多生物过程，如生长、视觉、生殖、粘多糖生物合成、上皮组织的分化等。如缺乏维生素A时则可引起上皮细胞癌变率的增加，但治疗皮肤角化病时，治疗量即可引起副反应。Karrer等1931年测出视黄醇（vitA）的结构式，并获得诺贝尔奖，12年后人工合成了vitA。为了寻找高效低毒的化合物，化学家们对 vitA分子结构进行了改造，获得了多种 vitA结构类似物，统称“ retinoids”。过去称“ 类视黄醇”、“ 类维生素甲”或“ 维甲酸”，现称“ 维 A酸”（retinoic acid，RA）; 60年月初期首次应用维A酸治疗痤疮以来，人们对维A酸治疗皮肤病产生了极大的爱好，工业合成的维A酸已达2500种之多 治疗的皮肤病主要有：银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病、角化性遗传性皮肤病、严重痤疮等。亦可用于治疗和预防皮肤肿瘤及其它肿瘤的形成;皮肤科治疗学的三个里程碑 1945 抗组胺药苯海拉明首次合成 1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用 1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效; 维A酸的分类  ; 维A酸的分子由三部分组成 环状终末基团 聚烯侧链 极性终末基团; 依据维A酸分子结构的不同转变，分为三代维A酸 第一代：即非芳香族维A酸，包括维A酸的全部天然代谢产物，主要有全反式维A酸，也包括其非芳香族人工合成衍生物，如13一顺式维A酸（异维A酸）以及维胺脂等； 其次代：单芳香族维A酸，主要有阿维A酯、阿维A、维A酸乙酰胺等； 第三代：多芳香族维A酸，主要有芳香维A酸乙酯、阿达帕林、他扎罗汀等; 药代动力学 特 征  ;  口服RA后直接汲取，与白蛋白结合进入血液中，储存于肝脏，大多数RA的最后代谢产物可能在???脏形成视黄酸－ β葡萄糖苷酸。其代谢与排泄比维生素 A快，有60～80％从胆汁排出，20％从尿中排出; 阿维A酯（etretinate）（商品名Tigason，银屑灵、体卡松），口服后的生物利用率个体差异很大，约为30－70％左右。口服该药物3－4小时达血峰值，其一部分变成游离酸进一步代谢后经胆囊、肾脏很快排出，而另一部分则不变，以脂的形式储存在皮下脂肪中，在用药期间及停药后缓慢释放，半衰期长达80～160天，其完全排出则需1－2年，甚至有在停药后2－3年仍在血中测得阿维A酯的报道。故停药后2～3年需避孕; 13一顺维A 酸排出速度快，口服单次剂量（2 × 40mg）后1小时血中浓度为100ng/ml，3～6小时为200ng/ml，本药在肝脏中氧化并与葡萄糖醛酸结合，在48小时至5天之后从尿和粪中完全排出，在服药期间及服药后4－8周需避孕;; 通过对表皮细胞终末分化阶段的调节使角朊细胞平均体积削减;减弱角质层的粘聚力,从而损伤渗透屏障功能；使皮肤失水增多,脆性增加,用药1周后可见各种早期损伤性转变,角质层变薄,角朊细胞空泡化抑制角化细胞增生，达到平衡状态后细胞脱落增加。随后逐渐恢复,正常角化重现,细胞内张力细丝、细胞间桥及角化小粒恢复正常; 局部应用atRA、阿达柏林及他扎罗订后可明显抑制裸鼠表皮鸟氨酸脱羟酶的活性，从而抑制了细胞的增殖  阿达帕林还有明显的溶解粉刺作用;   2. 抗炎作用 阿达帕林能明显抑制中性粒细胞趋化性和甲酰三肽的化学激活反应。其抗炎活性 与干扰中性粒细胞功能和干扰花生四稀酸的代谢有关。他扎罗汀能抑制炎症，包括HLA－DR， 细胞粘附分子Ⅰ及IL～6，他扎罗汀还能降低IL－8的水平。阿达帕林与他扎罗汀都有中到强度的抗炎作用。异维A酸也能抑制中性粒细胞的趋化性及溶酶体的释放; 维A酸能抑制度脂腺管上皮过度角化。促进腺管组织结构正常化，缩小皮脂腺，降低皮脂的 分泌率; 4. 削减表皮黑素  其