金属抗癌药物的研究与发展.ppt

金属抗癌药物的发展 癌症产生的机理： 金属抗癌药物的抗癌机理： 治疗癌症的金属抗癌药物： 1.铂类配合物. 2.有机锡类配合物. 3.茂金属类配合物. 4. 其它金属抗癌配合物. 当前第1页\共有26页\编于星期一\15点 原癌基因 癌症的产生机理 正常状态 被抑制，不表达 物理、化学 生物因子 被激活 癌细胞无限复制 机体死亡 营养耗尽 金属抗癌药物 阻止 当前第2页\共有26页\编于星期一\15点 由癌症的产生机理可知道，抗癌药物需要做的是阻止细胞内的遗传物质不受控制的复制而造成的细胞恶性增生。 金属抗癌药物实现这一目的的基本原理是通过药物中的金属原子与DNA链中的基团进行配位，来阻止DNA的复制和转录。 金属抗癌药物的抗癌机理 当前第3页\共有26页\编于星期一\15点 顺铂等抗癌物质与体内生物分子具体作用机理一直是这一领域人们研究的热门问题之一，较为一直的看法是顺铂进入体内后经过体内运输、水解，然后在于DNA作用形成稳定的配合物，从而阻止其复制和转录，迫使细胞凋亡或死亡。 金属抗癌药物的抗癌机理 当前第4页\共有26页\编于星期一\15点 前言： 铂 类 配 合 物 自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。 ???? 顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。 ???? 当前第5页\共有26页\编于星期一\15点 1.第一代铂类抗癌药物——顺铂 l．顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。 ? 铂 类 配 合 物 最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。 当前第6页\共有26页\编于星期一\15点 顺铂发展史： 第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。 1976年，通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。顺铂与其它药物（5-氟脲嘧啶等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱， 第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。 当前第7页\共有26页\编于星期一\15点 顺铂的临床应用 （1）生殖系统肿瘤：对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效；DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。 （2）头颈部癌：鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。 （3）对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。 （4）其他：恶性胸腹水；与放疗并用，有放射增敏作用。 铂 类 配 合 物 当前第8页\共有26页\编于星期一\15点 2.二代铂抗癌药物： 第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表 Carboplatin 是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物 当前第9页\共有26页\编于星期一\15点 2.二代铂抗癌药物： 第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表 Carboplatin （1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。 （2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。 （3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗。 （4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。