如何进行原料药的研发演示文稿.pptVIP

工艺优化-确定起始物料（2） 外购VS自己合成：研发和注册之间的平衡 -研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研发周期 -注册人员：能长则长，减少注册风险 解决方式：风险评估 -起始物料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响 -影响成品杂质分布（尤其是不能在工艺中精制去除的）的原料包含在注册步骤中。 由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水 平的来源（不得大于0.1%） -供应商的质量体系、研发能力以及合作密切程度 当前第24页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-溶剂、试剂等物料的确定 原则 -提高收率，提高产品质量 -易去除、易回收 -绿色环保 重点考虑 -贵金属的回收套用 -溶剂的回收套用 -母液的回收套用 当前第25页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-标准品的制备 工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API工作标准品和杂质标准品 方法 -外购：USP\EP\中检所，标准品\试剂公司 -精制：原料、中间体、成品 -母液提取 -破坏性试验 -重新合成；设计杂质合成路线 -制备色谱 当前第26页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究 分析方法的开发 破坏性试验 预稳定性试验 原研片的研究 注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无先后次序 当前第27页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_分析方法研发（1） 分析方法开发平台 评估参数 参数范围 色谱柱 5根不同类型色谱柱 水相pH值 pH=2~7选择5个值 有机相 乙腈/甲醇（%X/%Y） 梯度程序 时间（分）:0 30 30 40 流动相B% :5 90 5 5 流速（ml/min） 1.0 柱温（℃） 40 UV扫描范围（nm） 190~400 质谱仪扫描范围 100~1000 当前第28页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_分析方法研发（2） 检测波长的选择 -要兼顾主峰和杂质的吸收 -难以取舍时尽量取杂质吸收强的波长 色谱柱 -保留时间、保留值、分离度、对称因子 流动相pH和有机相的选择 -对色谱柱的影响 -对待分析样品的影响 -洗脱时间 当前第29页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_分析方法研发（3） 各组份在优化条件下得到的重要方法指标 -分离度 -拖尾因子 -精确度 系统适应性参数初选 分析方法确认 当前第30页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_分析方法研发（4） 要求项目 要求标准 分离度（Rs）(主峰与杂质) Rs2.0 分离度（Rs）（杂质之间） Rs1.5 峰拖尾因子 0.9-1.8 LOQ（S/N≥10） 低于报告限度的50% 流动相质谱兼容性 必须兼容 HPLC柱 不同批号柱子能高度重复分析结果 方法专一性 是 溶液稳定性 在室温下有一天的稳定性 分析时间 比最后峰出峰时间再至少长2倍柱死时间 首峰保留时间 第一个杂质出峰时间至少不短于2倍柱死时间 柱温 35℃-50℃ 当前第31页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_预强降解试验 目的 -评估杂质对成品质量的影响 -评估环境参数变化对成品质量的影响 -为包装材料以及贮存条件选择提供依据 试验内容 -强酸、强碱 -高温、高湿 -强光（强紫外光、日照光） -氧化 当前第32页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_预稳定性试验 目的 -初步考察产品物化性质的稳定性 -考察包装材料的适应性 -为制定内控标准，特别是强降解物质的放行标准提供依据 -为确定正式的稳定性试验方案提供支持 试验条件 -稳定性试验加速条件或者更苛刻 检测项目 -杂质以及从预强降解试验中发现的不稳定因素，如：产品容易吸水 -晶型指标 当前第33页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-质量研究_原研片研究 研究原研片的杂质情况 -制定货架期标准的杂质指标 原研有的大于定量限度的，杂质不得超过原研含量 原研没有的，按ICH要求确定 -为工艺优化提供目标 杂质总体水平与原研靠近 当前第34页\共有75页\编于星期日\21点 工艺优化-工艺特性研究概况（1） 需要理解的要素 Quality Target Product Profile (QTPP) 目标产品质量概况 Critical Quality Attr