动脉粥样硬化中细胞因子的作用机制.docx

动脉粥样硬化中细胞因子的作用机制 动脉硬化是动脉疾病、中风和周围动脉疾病的病理基础。目前认为, 动脉粥样硬化是由单核/淋巴细胞粘附并激活内皮细胞 (endothelial cell, EC) 而开启的一种慢性炎症性疾病。动脉粥样斑块的形成过程是低密度脂蛋白在血管内皮下聚集, 而后白细胞渗出、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞增殖以及大量结缔组织形成的病理过程。Hansson等首先发现动脉粥样斑块中有γ干扰素 (interferon-γ, IFN-γ) 的存在, 随后由于免疫组织化学、原位杂交和逆转录聚合酶链反应 (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR) 等技术的应用, 动脉粥样斑块内大量的细胞因子被陆续发现。这些细胞因子包括:肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 、白细胞介素 (interleukin, IL) 、血小板源生长因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 和巨噬细胞集落刺激因子 (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF) 等。本文总结了动脉粥样硬化中细胞因子及相关信号通路的作用, 并对其临床应用进行展望。 1 抗炎细胞因子与动脉联系网 Stanley Cohen于1974年第一次引入了“细胞因子”这个词。1989年, Balkwill和Burke将细胞因子定义为“一组可由体内多种细胞产生, 参与一系列疾病的病理生理过程, 具有作为治疗靶点潜力的细胞蛋白调节因子, 包括淋巴因子、单核因子、白细胞介素和干扰素等”。目前发现的细胞因子包括50多种参与细胞间信号传递的因子, 它们参与调节生长、泌乳、肥胖、造血等多种基本生物学过程。细胞因子具有一些共性:①多效性:一种细胞因子可以激活多种细胞反应, 其效应主要取决于所激活细胞的类型、时间和环境;②协同性:两种细胞因子联合作用可以明显增强二者活性;③) 它们以自分泌、旁分泌方式发挥作用:细胞因子通过其受体, 可以作用于分泌该细胞因子的自身细胞或邻近的细胞;④细胞因子常共用同一受体亚单位:如IL-2家族的成员, 包括IL-7、IL-9、IL-15、IL-21共用IL-2受体 (链, IL-6家族细胞因子共用gp130亚单位, 而IL-10受体2亚单位为IL-10相关性细胞因子IL-22和IL-26所共用。 细胞因子可根据其促炎和抗炎性进行分类, 其中促炎细胞因子包括TNF、IL-1、IL-12、IL-18、IFN-γ等, 抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13、生长转化因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) 等。目前的研究提示, 上述促炎细胞因子均具致动脉粥样硬化的作用。TNF-缺失的载脂蛋白E-/-小鼠的实验研究发现, 在这些小鼠的动脉窦内, 动脉粥样斑块的大小比对照载脂蛋白E-/-小鼠的斑块明显减小, 且其斑块内表达的细胞间粘附分子1 (intracellular adhension molecule-1, ICAM-1) 、血管细胞间粘附分子1 (vascular cell adhension molecule-1, VCAM-1) 和单核细胞趋化蛋白1 (momocyte chemotactic protein-1, MCP-1) 均减少。在载脂蛋白E-/-小鼠腹腔内注射IFN-β可以促进动脉粥样硬化水平。值得注意的是, 尽管动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病, 但并不是所有的抗炎细胞因子均具有抗动脉粥样硬化作用。研究表明, 抗炎细胞因子IL-4和IL-13具有致动脉粥样硬化作用, 其致动脉粥样硬化的机制目前尚不清楚, 推测与其诱导血管内皮细胞粘附分子表达增加, 从而加重病变部位炎性细胞浸润有关。多项研究表明, TGF-γ和IL-10具有明确的抗动脉粥样硬化作用。Grainger等首先报道了在中晚期动脉脉粥样硬化患者循环内TGF-β水平明显下降, 且TGF-γ1缺陷小鼠喂养致动脉粥样硬化饮食后, 其动脉粥样硬化程度较对照组加重。在颈动脉粥样硬化的LDLR-/-小鼠 (即敲除LDL受体的小鼠模型, 也是一种动脉粥样硬化动物模型) 中给予携带IL-10基因的腺病毒, 可以有效阻止动脉粥样硬化的发生发展, 而且在LDLR-/-小鼠中活化T细胞过量表达IL-10可以减轻动脉粥样硬化程度。最近的研究发现白细胞源性的IL-10在调节斑块细胞和胶原成分等方面也具有一定意义。 2 跨膜信号转导 不同细胞因子发挥生物学功能均是通过与细胞膜表面受体相互作用, 经过跨膜信号转导活化细胞内的相关信号通路, 最终促进靶基因的表达。介导细胞因子生物学活性的信号