e-2-2-6-氯啶-4-基氧基苯基-3-氧化物的合成.docxVIP

e-2-2-6-氯啶-4-基氧基苯基-3-氧化物的合成 1 合成采用适用法 乙醚醇是吉立康第一个发现并发明的甲基丙烯酸酯杀菌剂。它的作用机制是通过阻碍细胞色素之间的电子传递来抑制线粒体呼吸。因其具有高效、广谱的特性，几乎可以防治所有真菌（卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲）病害，有保护、铲除、渗透和内吸作用，能抑制孢子的萌发和菌丝的生长。可用于茎叶处理、种子处理，也可以进行土壤处理。适宜的作物为谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类等作物。是农药界继三唑类杀菌剂之后的又一类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂。 合成嘧菌酯的路线主要分成两种。第一种是先合成中间体（E）-3-甲氧基-2-（2-羟基苯基）-丙烯酸甲酯（5），然后分别与4,6-二氯嘧啶、水杨腈反应生成最终产物。另一种方法是4,6-二氯嘧啶先与水杨腈反应后再与化合物5反应得到嘧菌酯。两种方法中中间体5的合成是合成嘧菌酯的关键。文献报道合成化合物5有两种路线。 路线一： 本路线多达5步，其中从2-苄氧基苯乙酸甲酯反应得到（E）-3-甲氧基-2-[（2-苄氧基）苯基]丙烯酸甲酯的报道收率只有17%。由于反应中使用氢化钠和硫酸二甲酯，使得该方法没有任何实用价值。 路线二： 路线二以邻羟基苯乙酸（2）为起始原料。2酯化成环得到化合物3，化合物3和原甲酸三甲酯、乙酸酐反应得到化合物4，化合物4直接开环就可得到中间体化合物5。此路线的合成步骤仅有3步，且文献报道的各步收率较高，各种反应试剂易得，宜于工业化生产。为此，笔者选择路线二的方法制备化合物5。由于2在乙酸酐的作用下也可得到化合物3，笔者以乙酸酐为溶剂，加入2和原甲酸三甲酯一锅法直接制得化合物4，既能减少操作步骤，也能提高收率。由于化合物5的稳定性较差，在分离提纯的过程中常常会转化成其它物质，这不仅降低了反应收率，而且引入了杂质。为解决上述问题笔者在化合物4开环生成化合物5后不经提纯直接加入4,6-二氯嘧啶进行反应制备化合物6。 综上所述，笔者所选用的合成路线为： 2 实验部分 2.1 色谱法与紫外分光光度法 仪器：ADVANCE 500Hz核磁共振仪（以TMS为内标）、HP5989A质谱仪EI50-400、SGW X-4显微熔点仪、Agilent 1100色谱仪、ZF-1三用紫外分光仪上（温度计未经校正）。 试剂：邻羟基苯乙酸、原甲酸三甲酯、水杨腈、4,6-二氯嘧啶（均为CP）；四氢呋喃（需预先干燥处理）、乙酸酐、甲醇钠、无水甲醇、二氯甲烷、盐酸、N,N-二甲基甲酰胺（均为AR）。 2.2 实验方法 2.2.1 mmol的制备 将邻羟基苯乙酸7.6 g(50 mmol）、乙酸酐30 mL加入到250 mL烧瓶中，在氮气保护下加热到100℃反应2 h，然后加入原甲酸三甲酯10.6 g(100 mmol），在100℃反应19 h。在这个过程中低沸点物质通过油水分离器分出。反应结束后，将混合物在85℃下减压蒸馏，留下黑色油状物。向此油状物中加入20 mL甲醇，加热至回流，然后冷却结晶，过滤，可得3-（α-甲氧基）-亚甲基苯并呋喃-2(3氢）-酮约5.2 g(29.5 mmol），收率约59%。m.p.：100～101℃（文献值：102～103℃）。1H NMR(CDCl3），δ：4.15(3H,s,CH3）,7.17～7.59(4H,m,Ar-H）,7.59(1H,s,CH）。 2.2.2 红色反应物的制备 将甲醇钠2.84 g(52 mmol）、四氢呋喃（30 mL）、甲醇1.6 g(5 mmol）加入100 mL烧瓶中，将混合物冷却到0～5℃。在氮气保护下分批加入3-（α-甲氧基）-亚甲基苯并呋喃-2(3氢）-酮8.8 g(50 mmol），加料时间要长于1 min，温度不超过10℃。然后将反应混合物升到室温，再加入4,6-二氯嘧啶7.45 g(50mmol）。反应混合物在20～25℃反应72 h。 反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到红色的油状物。将此油状物溶于甲苯（100 mL）中加热回流，加入少量活性炭搅拌30 min，过滤，滤饼用甲苯洗涤（25 mL），减压除去甲苯，得到不透明红色油状物。向油状物加入0.20 g硫酸氢钾，减压蒸馏1 h(120℃/1.6 kPa）。将反应物降温至80℃，加入80 mL甲苯使其溶解，用水洗涤（50 mL），减压除去溶剂，得到油状物。将此油状物减压蒸馏1 h(200℃/0.67 kPa）得到（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯（红黑色油状物，11 g,HPLC含量90%，收率60%）。油状物不需要进一步处理，直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3），δ：3.61(3H,s,CH3）,3.74(3H,s,CH3）,6.79(1H,s,Py-H）