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2011年诺奖学奖学生专家引领果蝇研究 2011年10月3日至11月30日，瑞典卡罗琳医学院的生命体征评估委员会宣布，2011年10月，获得美国科学家布鲁克贝蒂埃霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫斯坦曼的头衔。其中, 奖项的一半授予布鲁斯·博伊特勒和朱尔斯·霍夫曼, 以表彰他们发现了可识别致病微生物并激活固有免疫系统的受体蛋白; 另一半则授予拉尔夫·斯坦曼, 以表彰他发现树突状细胞并证实其在激活和控制适应性免疫应答中发挥重要作用。 作为最著名的世界自然科学大奖, 每年每度的诺贝尔生理学或医学奖吸引着无数人的目光。自1901年诺贝尔生理学或医学奖颁奖以来, 共颁布了105项, 其中16项颁发于免疫学领域 (表1) 。现就2011年诺贝尔生理学或医学奖获得者及其获奖成果作简要介绍。 1 toll基因对固有免疫的作用 Jules A. Hoffmann 1941年出生于卢森堡, 1969年在法国斯特拉斯堡大学获得生物学博士学位, 1970-1974年在德国马尔堡大学进行博士后训练, 1974年完成博士后训练后返回斯特拉斯堡大学。 Hoffmann致力于研究昆虫的发育和防御反应。在最初的研究中, Hoffmann主要从事有关蚱蜢内分泌系统和免疫系统分布和功能的研究工作。令人奇怪的是, 他发现在实验室里移植昆虫器官时, 即使不使用任何无菌设备, 这些昆虫也不会遭到细菌、 真菌等微生物的感染, 提示昆虫体内存在着强大的克服感染的分子, 这引起了Hoffmann的强烈兴趣。从20世纪90年代, 他的研究小组开始将果蝇作为一种模式生物, 探讨固有免疫防御的强大抗菌机制。研究中, 他们发现缺失适应性免疫系统的果蝇不会死于真菌感染, 而缺失toll基因的变异果蝇则会死于这种感染, 其原因是一个与干细胞发育相关的toll基因在固有免疫系统抵抗细菌和真菌的感染中发挥了重要作用。这一发现确立了toll基因的免疫学意义, 他们将此工作发表在1996年出版的《细胞》 (Cell) 杂志上。 从1996年至今, Hoffmann一直在法国斯特拉斯堡大学从事科研工作, 并先后成为法国科学院院士、 副院长和院长。在他从1996年至今发表的近百篇科研论文中, 分别有5篇、 14篇和3篇发表在Science、 Nature系列杂志和Cell上, 另有4篇和11篇分别发表于Immunity和Proc Natl Acad Sci。 2 脂多糖受体式神经原激活剂toll基因 Bruce A. Beutler 1957年出生于美国芝加哥, 1975年毕业于California大学, 1983-1986年在美国洛克菲勒大学从事科学研究, 1986年进入美国西南医学院。在美国西南医学院进行科研工作期间, 他的研究小组发现, 存在Toll-like receptor-4 gene (Tlr4) 基因突变的小鼠因对脂多糖缺乏感知极易发生革兰氏阴性菌引发的脓毒血症; 进一步的研究结果证实这种小鼠体内突变的基因非常类似于果蝇体内的toll基因, 这种Toll样受体实际上就是脂多糖受体, 是机体感知外界病原微生物的感应器。1998年, Beutler在《科学》 (Seience) 杂志上发表了这项研究结果。 从1983年到上世纪90年代初, Beutler在肿瘤坏死因子研究领域亦取得了突破性研究成果。在2011年香港举行的邵逸夫颁奖仪式上, 他将自己的科研成就总结为3个方面: (1) 分离纯化出小鼠肿瘤坏死因子并深入研究了它的致炎效应和分子机制; (2) 发明了针对肿瘤坏死因子的小分子抑制剂, 该产品现已广泛应用于炎症性疾病的治疗; (3) 在小鼠体内发现了脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 受体, 解释了哺乳动物感知外界病原微生物的分子机制, 进而阐明了某些炎症性疾病的发病机制。 截止2011-11-28, Beutler分别有11篇、 18篇和1篇文章发表在Science、 Nature系列杂志和Cell, 另有9篇和30篇文章分别发表于Immunity和Proc Natl Acad Sci。 3 树突状细胞在免疫治疗疾病的作用 Ralph M. Steinman 1943年出生于加拿大蒙特利尔, 1963年在加拿大麦吉尔大学获得化学和生物学学士学位; 1968年获美国哈佛医学院医学博士学位; 在美国麻萨诸塞州综合医院完成了实习医生和住院医生训练后, 1970年, 27岁的他作为博士后加入洛克菲勒大学赞韦尔·柯恩 (Zan Cohn) 的细胞生物学和免疫学实验室。 Cohn小组当时正在研究一种名为巨噬细胞的免疫细胞, 这种细胞能吞食致病菌和其他碎片。当时, 绝大多数研究人员都认为巨噬细胞可以向适应性免疫T细胞发出警告, T细胞在被激活后会攻击致病菌, 同时动员其他免