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中药新药研发中的中医动物模型研究 中医动物模型是研究中医证候、中医西药药理的重要方法。中医动物实验从古代即有记载,但多为简单的药效与毒性试验。中医动物模型的研究始于60年代,经40年的研究,取得了一定的成绩,但存在的问题也较多。为此,我们将检索到多年来研制的证的动物模型46种及197个造模方法进行了分析研究,并总结如下。 1 模型成功关键影响因素 造模因素和方法有目的、有依据的选择是模型能否成功的关键。研究发现,中医动物模型建立的因素,可归纳为中医传统病因因素、西医疾病造模因素及其两者的结合。 1.1 其他动物模型 资料中传统病因模型有16种,造模方法43种,占34.8%,其中涉及脏腑的模型较多。如恐伤肾的肾虚证动物模型,饮食失节的脾(胃)虚证动物模型,睡眠剥夺法心虚证动物模型,模具法激怒肝郁证动物模型等。其他有气、血、阴、阳、痰饮、血瘀证(风寒、热壅、气虚、血虚等)、暑风、湿热下注、食积等动物模型。此外,还有双因素或多因素造模法,如劳倦过度加饮食失节或劳倦过度加饮食失节加苦寒泻下脾虚证动物模型等。这些模型的共同特点是依据中医理论,如“饮食劳倦则伤脾”、“劳则气耗”、“恐惧而不解则伤精”、“血为热搏,留于经络”、“气有余便是火”、“怒伤肝”等,确定了传统造模因素及其可能引起的病理变化,围绕该思路进行症状、体征、理化指标的观察,或选择病因相关的一组治疗药物进行验证。若能引起指标变化,就判定病因模型制作成功。但是采用传统造模因素有如下局限性。 1.1.1 中医证候的病因 理论上讲,某一证候动物模型的造模因子应当符合该证候的中医传统病因,这是合理的。所以,已有的中医动物模型建立的思路和方法多以此为切入点。但目前学术界对中医动物模型争议较大,且大多数集中在造模因素上。中医在一个阶段的证候所得病因,主要以“审症求因”获得,即多从临床辨识而来。况且,由于当时科学检测技术和手段的滞后,对引起病证的真正病因尚不能弄清楚,因此,“审症求因”后的病因并不一定是疾病或证候产生的原发病因。且传统病因造模时作用时间、施加强度均不宜控制。此外,综合性的病因与机体内在因素相互作用,是导致中医临床复杂证候的一个特点。因此,模拟中医病因施加于动物建造中医证候模型的许多条件控制是比较困难的,确定动物模型证的属性值得深思。 1.1.2 中医病因与动物模型的关系 中医传统病因多为非特异的,一种病因可致多种病证,多种病因又可致同一种证。而制作中医动物模型的病因多半是事先确定的,如饮食不节的脾虚证、食积等模型,情志刺激引起的肾精不足、肝气郁结模型,劳倦过度可引起脾气虚、血瘀证等动物模型。事实上饮食不节、情志刺激、劳倦过度,往往是脾虚、肾虚、心虚等共同致病因素。由此可知,中医病因与动物模型的病因很难相互吻合,与传统病因相似的造模因素可能造不出所需的证候模型。相反,如腺嘌呤或雌激素所致性腺功能改变、DNA合成抑制及老年鼠均可引起肾阳虚样的改变。因此,在进行中医证候动物模型的研制过程中,并不一定刻板地要求造模因素与传统病因相符,只要模型的病理变化符合或能揭示中医证候特征即为一个较理想的动物模型。 1.2 造肾模型的建立 在中医模型中,借用现代医学方法建造证的模型有27种,造模方法达150种。如用乙酰基苯肼、马利兰、苯中毒、丝裂霉素等造血虚模型有8种,用不同剂量氢化可的松、地塞米松、强的松龙、甲状腺素及肾上腺切处法等造肾虚模型16种等。依据其病理损害,并进行症状、体征和理化指标变化,或用一组药物反证能改善,便予以证属性的认定。但是由于一种模型的造模因素较多而引起的病理变化有所不同,所以这种认定是模糊的,是该类模型存在的共同问题。 2 中医证与中医证的关系 证是存在的,尽管中医证候标准化、客观化的问题仍在探索之中,但其有赖以确立的诊断条件。现代医学的一些检测指标与中医证之间一定具有相关性,也就是说,某些客观指标可能作为证属性认定的诊断条件。检索到的资科显示,证的模型46种,但造模方法达197种,观察指标1860个,且造模方法、指标等的选择带有主观色彩,多而分数。 2.1 有苦寒泻下,有苦寒泻下,有苦寒泻下,有苦寒泻下 科研人员在研制中医证的动物模型中,很注重传统病因的挖掘,其依据主要依赖于古医学的记载。如脾虚证模型传统病因的思路,源于“苦寒之药伤及脾胃”,“饥馁致伤中气”,“饮食失节、甘肥过度、脾胃乃伤”,“劳体劳倦则脾病”,“脾虚忌下、降泄、破气”等,从而有苦寒泻下,限制营养,饮食失节,耗气、破气等单因素或复合因素建造脾虚模型,再加上用现代医学方法建立的模型,从而一个脾虚证的造模方法达24种。同理,其他如肾虚造模方法32种(肾阳虚21种),皿瘀证23种,血虚证12种等。且多数未对每种造模方法评价体系及适用范围进行客观的阐述,能应用者甚少。 2.2 直接临床诊断依据 由于造模方