药化lesson3ADME与新药开发.pptVIP

What happens after you take a pill . . . Absorption Distribution Metabolism Excretion * 当前第1页\共有33页\编于星期日\14点 What is ADME? ? ADME ? Absorption (How much? How fast?) ? Distribution (How extensive? How fast? Where is the drug distributed?) ? Metabolism (How fast? What mechanism/route ?What metabolites? Are they active? Are they toxic?) ? Excretion (How fast? Which route?) ? Measure and understand ADME and you can predict pharmacokinetics ? These measurements are key applications for Drug development and discovery * 当前第2页\共有33页\编于星期日\14点 Drug Discovery Development * 当前第3页\共有33页\编于星期日\14点 不良ADME 问题至少和缺乏药效同样严重 在临床研究中被淘汰的候选化合物大约 30%是由于在人体内无活性， 40%是由于药代动力学特性差 如药物代谢速度过快导致药物作用时间过短或吸收不良 11%产生了毒性产物。 失败的原因 ADME 性质的研究仅仅在药物开发阶段进行。 人和动物，人和人之间存在着明显的ADME 的差异。 没有适宜的体外研究模型。 Why ADME SFDA指出： “非临床药代动力学研究在新药研发和评价过程中起着重要的桥梁作用，为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度数据，是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，是提供药效或毒性靶器官的依据，也是药物制剂学研究的主要依据和工具，并为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据” * 当前第4页\共有33页\编于星期日\14点 Modern New Drug Discovery 1945-1995 ： 传统药物研究方法遵循： 分子库 活性筛选 传统QSAR模型 ADME/PK 研究 毒性研究 候选药物 1995 - 现代药物研究方法遵循 分子库 平行筛选(包括活性,ADME/Tox等） ADME/Tox模型 合成分子 平行筛选 综合考虑药物代谢及其动力学性质，参考分子生物学、药理学和毒理学数据，寻找有效、安全、方便的药物 * 当前第5页\共有33页\编于星期日\14点 一. 代谢与药物设计 1.Hard drug 理想药物应该安全；体内代谢过程已知； 不被代谢。无活性中间产物或活性代谢物引起的毒性； 经胆汁或肾脏排泄，药代动力学过程简单； 可根据肾功能预测动物与人药代动力学性质的差异。 米索前列醇 前列地尔 OH 由C1移到C16, 并引入甲基，叔醇 不易受酶影响而氧化。 代谢失活不易发生，作用时间长，口服有效 * 当前第6页\共有33页\编于星期日\14点 2.Soft drug 具有药理活性，代谢过程可预知、可调控，代谢物无无活性。 设计原则：尽可能避免氧化代谢；并利用水解酶达到可预知、可调控的代谢。 含季铵功能基团和酯结构， 于体内经Hofmann降解生成能胺和烯烃， 或在酯酶作用下水解 阿曲溴铵 经酯酶广泛代谢（90%) 代谢物无活性 经尿液排泄。 雷米芬太尼 * 当前第7页\共有33页\编于星期日\14点 醋酸氢化可的松 3-螺噻唑衍生物 无活性的前药型软药。 大部分药物集中在局部的炎症 皮肤里，持续缓慢释放活性成分， 使活性和毒性得到分离 * 当前第8页\共有33页\编于星期日\14点 3.代谢物比原形更少不良反应 生物转化为灭活过程； 许多药物代谢为具有药理活性的代谢产物； 多数代谢物经历Ⅱ相除，更安全。 止痛作用更强； 无/少高缺血红 蛋白血症， 溶血性贫血发生。 有更好消炎止痛作用； 更少胃肠道反应。 非那西汀 乙酰氨基酚 羟基保太松 保太松 * 当前第9页\共有33页\编于星期日\14点 4. 活性代谢物比原形有更好药动学性质 许多苯二氮卓类药物可生成具有与原形相似药理活性，但比原形有更好药动学性质的代谢物。 去甲羟基安定 具有速效催