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多肽介导的肿瘤靶向纳米递药系统研究进展 1 其他靶向递药系统 肿瘤纳米释放系统是利用肿瘤组织特定的生理病理特征，以及利用纳米载体中包裹肿瘤的诊断或治疗药物而建立的药物释放系统。临床上常规化疗药物对肿瘤组织无靶向性,加大给药剂量常导致对正常组织严重的毒副作用,而降低给药剂量会引起肿瘤的复发和耐药性。由于纳米载体在提高药物稳定性、改善药物体内行为、增加对肿瘤组织靶向性等方面的优良表现,已受到了研究者的广泛关注。 肿瘤靶向按其机理可分为三类:被动靶向、物理化学靶向和主动靶向。被动靶向是一种基于肿瘤组织的EPR(增强渗透和滞留)效应使递药系统靶向分布于肿瘤组织的策略;物理化学靶向递药系统借助特定的物理化学方法靶向于肿瘤组织,包括磁靶向、p H敏感、温度敏感递药系统等;主动靶向是在被动靶向的基础上,借助肿瘤组织高表达的特异性受体的介导作用,增加递药系统在肿瘤组织、细胞或细胞器内分布的策略。 主动靶向递药系统由于可以显著增加药物被肿瘤细胞的摄取量,增强药物抗肿瘤作用,逐渐成为近年来肿瘤靶向递药研究领域的热点。该系统一般是将靶向分子直接或通过连接臂偶合到载药纳米粒子表面而构成。与被动靶向和物理化学靶向递药系统类似,常用的纳米载体包括脂质体、纳米粒、聚合物胶束、枝状聚合物和囊泡等;连接臂为一定分子量的亲水性大分子链,PEG最为常用。靶向分子一般为与肿瘤组织内特异性受体有亲合性的物质,主要包括抗体或抗体片段、多肽、小分子营养物质等。多肽介导的肿瘤主动靶向纳米递药系统作为近年来较新的一个研究方向,发展迅速,本文将对该方向近年来的重要进展作一综述。 2 实体瘤中的道德特征 肿瘤的生理学特征是设计肿瘤靶向递药系统的基础。首先,肿瘤组织的一个重要生理学特征是对纳米颗粒的EPR效应。当肿瘤生长到2 mm3后,由于现有的肿瘤血管无法满足肿瘤快速生长所需营养,因此开始出现肿瘤血管和肿瘤淋巴管新生现象。但是肿瘤新生血管的血管壁间隙较宽且通透性较大,而肿瘤组织中心的淋巴管一般不具备正常功能,造成肿瘤组织中淋巴回流缺失,导致一定大小的大分子类物质如脂质颗粒等对肿瘤组织具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称为实体瘤的EPR效应。其次,肿瘤细胞一般会过度表达一些在正常组织低表达或不表达的受体,常见的如叶酸受体、转铁蛋白受体、生长抑素受体、血管活性肠肽受体和胆囊收缩素受体等。另外,在肿瘤血管表面也会表达一些特异性受体,如VEGF受体、αvβ3整合素、内皮细胞选择素等,最近在肿瘤淋巴管表面也发现了一些特异性受体,如p32受体。此外,由于肿瘤的供血不足,无法及时清除肿瘤细胞代谢产生的酸性物质,导致肿瘤组织内的酸性环境,胞外p H值可达6.0。另外供血不足也会导致肿瘤组织的局部缺氧,而这又会加剧肿瘤酸性环境的产生。除了上述特征,肿瘤组织还具有高间质液压、存在特异性酶和氧化应激等生理特征。 多肽一般由2—50个氨基酸组成,与蛋白质不同,多肽由于分子量小,因此不存在高级结构。而且多肽除了天然存在形式外,还可以进行化学合成,数量庞大、结构多样,比较容易找到肿瘤受体的特异性配体多肽。配体多肽与受体结合后,与多肽连接的纳米载体一般经受体介导内吞的方式进入细胞。多肽与受体的结合会导致局部吉布斯自由能降低,继而局部细胞膜包裹纳米粒形成封闭囊泡结构,脱离细胞膜进入细胞质,与其他囊泡融合形成内涵体,最终与溶酶体融合,纳米粒在溶酶体内发生降解或逃离溶酶体进入细胞质。肿瘤细胞表面的受体通常分为内化受体与非内化受体两类,内化受体可介导配体内化进入细胞,而非内化受体的配体则主要分布在细胞膜表面,无法进入细胞。由于药物只有进入细胞质才能发挥药效,因此内化受体比非内化受体更适合用作肿瘤靶向纳米递药系统的介导受体。 3 常见的靶向治疗及药物靶向 多肽介导的肿瘤靶向治疗在近几年内得到了快速发展,是肿瘤内科治疗、药剂学领域中最活跃的研究领域之一,其经历了单功能靶向、双功能靶向、肿瘤穿透、环境响应型靶向等发展过程,详见表1,下面进行逐一介绍。 3.1. peg的递药系统 单功能靶向纳米递药系统是指针对肿瘤组织中单个靶点的递药系统。由于肿瘤组织中肿瘤细胞、细胞外基质、肿瘤血管内皮细胞或肿瘤淋巴管内皮细胞等表面均有区别于正常组织的特异性受体表达,将能与该受体特异性结合的靶向分子偶合到递药系统表面,递药系统注射到体内后,首先在EPR效应介导下进入肿瘤组织,然后在受体介导作用下主动与靶细胞结合,增加靶细胞的药物摄取量。为防止网状内皮系统的吞噬,一般采用PEG化递药系统,实现药物在体内的长循环。例如,在人乳腺癌细胞上高表达一种血管活性肠肽受体(VIP-R),研究者使用血管活性肠肽(VIP),一种28肽,作为乳腺癌细胞靶向分子共价修饰到脂质体表面,并包裹放射性核素Tc99m-HMPAO,进行乳腺癌的显像诊断。结果显示,无