hiv靶细胞融合的分子机制及药物干预.docx

hiv靶细胞融合的分子机制及药物干预 感染人类疾病（aid）引起的代发性流行性疾病（iid），现在在世界上呈高潮性趋势。迄今为止,全世界共有超过 6 000万人感染HIV,其中已有 2 200万人因进展到艾滋病而死亡,目前仍有 4 000万人为HIV感染者。在撒哈拉沙漠以南的一些国家,如南非、津巴布韦、赞比亚、乌干达等,成年人中有近1/4的人口感染HIV,对人口的平均寿命和国家的经济发展产生了严重的影响。由于缺乏有效的疫苗来预防HIV的感染,发现有效的且广大发展中国家能负担得起的抗HIV药物,是艾滋病研究领域的当务之急。 迄今为止,已有20种抗HIV药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国FDA批准用于临床(Tab 1)。根据作用机制,这20种药物可分为3类。第1类是抑制HIV逆转录酶活性的药物,如AZT、ddI、ddC等;第2类是抑制病毒蛋白水解的蛋白酶抑制剂,如Saquinavir、Ritonavir、Indinavir等;第3类是阻止病毒进入的HIV进入抑制剂,该类药物目前仅T-20一种。由于前两类药物易诱导HIV耐药,且对人体有较强的毒副作用等,越来越多的患者无法持续地接受这些抗HIV药物的治疗。因此,开发新的阻止病毒进入的第3类抗HIV药物已经成为研究的热点。 在HIV的感染过程中,首先是HIV包被膜与靶细胞的细胞膜发生融合。HIV与靶细胞融合主要由包被糖蛋白gp120和跨膜亚基gp41介导。gp120与靶细胞上的CD4分子和辅助受体(趋化因子受体CCR5或CXCR4等)先后结合,导致gp41的构型发生改变,形成6股α-螺旋束核心结构,将病毒包膜与靶细胞膜拉近并发生融合,完成病毒进入宿主细胞的感染过程。因此,抑制融合过程中的任何一个环节,就能抑制HIV进入靶细胞,从而预防和治疗HIV的感染。通过抑制HIV进入靶细胞的这一类抗艾滋病药物被统称为HIV进入抑制剂(HIV entry inhibitors)。HIV gp120、gp41、CD4、CCR5和CXCR4均可作为HIV进入抑制剂的药物作用靶点。 从病毒融合机制的角度, HIV进入抑制剂可分为三大类(Tab 2),一是干扰gp120与受体结合的HIV粘附抑制剂(Attachment inhibitors),二是HIV辅助受体拮抗剂(Co-receptor antagonists),三是阻止gp41核心结构形成的HIV融合抑制剂(Fusion inhibitors)。 1 受体cd4与ps20的结合 HIV进入靶细胞的第1步是HIV通过gp120与受体CD4结合而粘附在靶细胞膜上。因此,干扰gp120与CD4结合,即能通过阻止病毒粘附而抑制HIV的进入。 1.1 由hivep120寄生虫抑制剂引起 1.1.1 重组融合蛋白的抑制剂 研究表明,可溶性 CD4对 HIV-1实验室病毒株具有明显的抑制活性,但对HIV-1临床病毒株抑制作用很弱,因而难以应用于临床。但是,近年来设计的一种重组融合蛋白CD4-IgG2(代号为PRO-542)对多种HIV毒株均有抑制作用,且体内半衰期大大延长。临床试验结果表明,能有效降低病毒载量,且未发现其诱导过敏反应及其它副作用,有较好的临床应用前景。 1.1.2 抗hiv药物的临床试验 BMS-378806是Bristol-Myers Squibb公司开发的一种小分子病毒进入抑制剂(Fig 1A),该化合物结合在gp120的CD4结合位点上,从而阻止gp120与CD4的结合。BMS-378806能在nmol·L-1水平有效抑制X4、R5、X4/R5型HIV-1实验室病毒株以及B亚型的HIV临床病毒株,且选择指数高。但该化合物对其它亚型的HIV-1临床病毒株抑制作用较弱,对HIV-2以及SIV没有抑制作用。另外,BMS-378806在选择压力下也容易产生耐药性。该公司目前对一个比BMS-378806药学性能更好的类似物BMS-488043进行临床开发。 FP-21399是日本富士制药公司从化合物库中筛选出来的一种双偶氮类化合物(Fig 1B),能有效地切割gp120的V3环,具有抑制HIV进入靶细胞的活性。Ⅰ期临床试验表明,该化合物能降低病毒载量,升高CD4+T细胞数目。但该化合物分子量较大,并含有具潜在致癌作用的偶氮基团,临床应用将受到限制。 多种硫酸多糖,如肝素、硫酸葡聚糖dextrin 2-sulfate(D2S)等,以及多聚硫酸盐(polysulphates)、多聚磺酸盐(polysulphonates) 等多聚阴离子化合物,在体外均有抑制HIV-1的复制作用,但作用强度较低,口服吸收差,难以开发成可用于治疗的抗HIV药物,目前主要用于开发预防HIV性传播的“杀微生物剂”。这一类药物的作用机制是通过其所带的负电荷,封闭了gp120