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2型糖尿病药物治疗进展 糖尿病是一种由胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用不足引起的代谢障碍综合征。长期的高血糖对许多器官有损害,致使功能障碍,并产生严重的并发症,如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。而糖尿病患者中以2型糖尿病居多,达90%以上。糖尿病的发展速度堪比传染病,已成为全球非传染病类最具流行性的疾病。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)发布的数据显示,全球糖尿病的患病率为6.6%,2011年患病人数达3.66亿,较2010年的2.85亿增加近30%;每年有460万人死于糖尿病,用于糖尿病的医疗费用高达4 650亿美元。而我国的糖尿病的患病率则高达9.7%,前期糖尿病的患病率为15.5%。2型糖尿病治疗药物有很多种,有临床应用时间长、疗效确切的传统药物,也有近些年上市的新作用机制药物。本文对2型糖尿病的非胰岛素类治疗药物的研究情况进行总结分析,从整体上展现这些药物的最新发展趋势。 1 磺哌类药物 该类药物属于胰岛素促泌剂,主要通过与胰岛β细胞表面磺脲类受体结合而发挥作用,促进胰岛素分泌,以达到血糖控制的目的。目前在临床上应用的该类品种主要有格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。其中格列喹酮95%经肝脏代谢,只有5%经肾排出,因而较适宜老人和轻度肾功能不全患者。格列美脲具有双重作用,除了能促进胰岛素分泌外,还能促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取,减少肝脏内源性葡萄糖的产生,因而使得其在该类品种中脱颖而出。 虽说磺脲类药物临床应用时间长,疗效确切,但也存在许多不足之处,如长期服用可至降糖作用失效,初期效果好于后期,加之较易出现低血糖、体质量增加、心血管疾病等不良反应,因此这些成为了该类药物应用中的主要限制。 目前该类药物研发较为匮乏,仅有两个复方制剂格列本脲+阿托伐他汀、格列美脲+二甲双胍分别处于Ⅲ期和Ⅰ期临床,除此别无其他临床及临床前期品种。后续研发中的品种缺乏,提示该类药物的未来研发并不被看好。 2 格列奈类、磺奈类 该类药物属于胰岛素促泌剂,是一种类似磺脲类药物的非磺脲类药物。与磺脲类药物不同的是,格列奈类药物具有“快开–快闭”的特性,能有效地增强胰岛素的第1时相分泌,但并不引起胰岛素第2时相分泌的升高。它刺激胰岛素分泌这种特性,模拟了自身的生理性分泌,可防止对胰岛β细胞的过度刺激,发生高胰岛素血症,进而又保护了胰岛β细胞的功能。此外,格列奈类药物促胰岛素分泌作用具有血糖敏感性,即在空腹状态时,血液中胰岛素与葡萄糖水平仅发生轻微的变化,不易引发低血糖风险。代表药物主要有瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)。 虽然格列奈类总体安全性较好,相比磺脲类,能刺激胰岛素第1时相分泌,快速降糖,而不增加第2时相分泌,有效预防高胰岛素血症,发生低血糖的风险变小。但该类药物主要适合餐时服用,降低餐后血糖,而且必须是在基础血糖正常时使用,否则,如果基础血糖高,餐后血糖不会下降到正常水平,使血糖得不到有效控制。这也使得此类药物的使用极大的受到了限制。 目前该类上市的药物除了上述3个单方制剂外,还有2个复方制剂(Glubes和Met Prandin),但没有一个品种处于临床研究阶段或临床前研究。后续研发品种的缺乏说明该类药物的未来发展也不被看。 3 药品及其复方制剂 该类药物属于胰岛素增敏剂,也被称为格列酮类,主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),改善胰岛素信号转导,以提高外周组织对胰岛素的敏感性,从而增加脂肪组织葡萄糖氧化,增强肌肉组织对葡萄糖摄取和利用,并使肝糖输出减少,最终达到降低血糖的效果。该类品种主要有曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)。其中曲格列酮上市不久后,因发生多例严重肝损伤甚至死亡而退市;罗格列酮因可增加心血管风险,于2010年9月23日被欧盟药品管理局退市;而未退市的国家(美国、中国等)也都对该类药品及其复方制剂发出了严重风险警告,限制其使用。而吡格列酮则表现优越,2010年销售额超过45亿美元,2011年销售额也在38亿美元以上。但由于其存在膀胱癌风险,在2011年6月15日也遭到了FDA风险警示。 由于这些不良反应的存在,极大地限制了该类药物及其复方制剂的发展,而加之该类产品其他的负面报道越来越多,如可能存在增加骨折的风险、长期使用可能增加结肠癌的风险等,使其发展应用雪上加霜。随着各国限制措施的逐渐实施和深化,该