mhc的免疫学意义.docx

mhc的免疫学意义 1936年，发现了大鼠的主要组织相似性系统（mh）。现已证明MHC不仅与移植排斥反应有关,而且广泛参与免疫应答的诱导和调节,且H-2和人类HLA的遗传特性很相似,因此也为研究HLA提供了动物模型。所以MHC 具有重要的免疫学意义,现对国内外关于MHC研究进展的几个方面进行介绍。 1 多酚mh 1.1 mthc类分子的hfrsv内表达 细胞内生性抗原包括细胞自身成分、病毒相关抗原、肿瘤抗原、突变的癌基因产物和突变的抑癌基因产物,在细胞内先降解成小肽片段,而后在抗原处理相关性转运体(TAP)的协助下,这些抗原肽被转运入粗面内质网,与MHCⅠ类分子组装成复合体共同表达于细胞表面,被CD8+T细胞之TCR识别。目前对MHCⅠ类分子结合的多肽的分析大多是采用病毒感染细胞、肿瘤细胞或者正常组织细胞,对细胞MHCⅠ类分子结合的自然多肽分析程序包括洗脱、分离纯化,高效液相色谱(HPLC)等,将混合多肽纯化为不同部分,然后进行生物学检测寻找活性多肽以及多肽的序列测定。也有研究者用绿色荧光蛋白(GFP)作为蛋白质标记在活细胞中观察HCⅠ类分子复杂的转运过程以对MHC结合的多肽进行分析。还有研究者构建HFRSV NP(肾综合征出血热病毒核蛋白)基因的真核表达载体,转染靶细胞,用HFRSV感染或HFRSV NP基因免疫的BALB/c小鼠脾细胞作为CTL效应细胞,以确定H-2d HFRSV是否可识别NP。并在此基础上,进一步确定表位存在的位置和序列。 1.2 iii链的合成及其功能 近几年研究的热点集中在Ii链的研究上。新生的MHCⅡ类分子在内质网中总是与一条多肽链非共价键结合在一起。由于该肽链与MHCⅡ类分子结合因而阻止了MHCⅡ类分子与内源性抗原肽结合。当它们离开内质网到达内体(endosome),该多肽链被驱逐出肽结合槽,外源性抗原肽方可与MHCⅡ类分子结合。1978年Jones等将其命名为不变链(Invariant chain ,Ii chain)。其后的研究证明,Ii链参与了从MHCⅡ类分子的结合到MHCⅡ类分子与抗原肽结合并表达于细胞表面的整个过程。 在内质网中,Ii链的数量多于MHCⅡ类分子的α链和β链。正常生理状态下,大多数MHCⅡ类分子与Ii链结合。新生的Ⅱ类分子αβ异二聚体首先与一个钙联合蛋白结合,保证αβ链的正确组装。Ii链合成后,不同Ii链异构体自身聚合形成三聚体,所有Ii链异构体上都有一个MHCⅡ类分子结合位点(CBS,由96-104位氨基酸组成)。成熟的MHCⅡ-Ii9聚体在Ii链的引导下最后到达内体。内体是一个酸性的小室,内含许多酶,外源性抗原在内体中被降解成小片段肽。当MHCⅡ-Ii聚体进入内体后,Ii链在酸性条件下被蛋白酶逐步降解。 2 异种移植的障碍 实体脏器缺乏问题始终是限制器官移植发展的最大障碍,由此,人们很自然地想到了异种移植。但器官移植的主要障碍是由于供受者之间主要组织相容性复合体(MHC)的差异所引起的排斥反应。现阶段研究关注的焦点在T细胞和NK细胞与MHC的相互作用。 2.1 t细胞选择的作用 T细胞耐受是异种移植中的关键因素。Colson 等对致死剂量照射后的小鼠进行了小鼠与大鼠联合骨髓移植。结果发现两种T细胞可以嵌合存在,大鼠T细胞可以耐受受体小鼠,而且发挥杀伤作用时识别小鼠APC细胞递呈的抗原。该实验首次证明受体胸腺环境可以支持异种T细胞的发育并完成阳性选择作用。Zhao等研究发现,TCR类转基因T细胞在有无受体MHCⅡ类分子情况下均发育正常,即远缘异种MHCⅡ类分子可以对单阳性CD4+(T细胞表面受体)T细胞进行选择而无需受体MHC分子参与。效应T细胞发挥移植排斥作用是从CD4+T细胞识别抗原开始的,与同种器官移植相似,异种移植中的CD4+T细胞的识别作用也分为间接识别和直接识别,但间接识别可能起主要作用。 2.2 balb/c鼠nk细胞的杀伤活性 NK细胞可参与后续的排斥反应,它的激活是由于靶细胞缺乏与其相同的MHCⅠ类分子所致。由于MHC分子是T细胞信息者,某些微生物下调或改变其感染细胞MHC分子的表达以逃避其监测。针对这一情形动物体内具备了“故障保险”机制-NK细胞。NK细胞是缺乏TCR或Ig受体的特殊淋巴细胞,但带有能与特定细胞膜分子发生作用的其他受体。一旦NK细胞的杀伤抑制性受体与自身MHCⅠ类分子结合,其激活即被抑制。而缺少与其相同的MHCⅠ类分子表达靶细胞将不可避免地被所有的NK细胞所溶解。有研究人为地向C57BL/6鼠骨髓细胞导入BALB/c鼠的MHCⅠ类基因,使C57BL/6鼠骨髓细胞表面表达BALB/c鼠的MHCⅠ类分子,向BALB/c鼠NK细胞的杀伤抑制受体提供抑制信号,使BALB/c鼠NK细胞对C57BL/6鼠骨髓细胞的杀伤活性下降。即人为地向供者骨髓