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2型糖尿病的诊断与治疗 糖尿病是由缺乏胰岛素或生物效应引起的内侧代谢疾病。近年来,随着生活水平的提高,糖尿病的发病率上升趋势明显。2012年1月9日,中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示,我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6%,60岁以上老年人患病率高达19.6%,全国约有成年糖尿病患者9 700万人,这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,糖尿病患者中约有90%~95%属于2型糖尿病。2型糖尿病,又名非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),主要表现为组织对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗)和β细胞机能障碍从而导致高血糖。根据主要作用的效果可将目前的抗2型糖尿病药分为促进胰岛素合成和分泌类药物、促进胰岛素利用类药物、胰岛素及其类似物、减慢碳水化合物吸收类药物、促进血糖排除类药物和限制肝糖原分解药物6类。本文对这些药物的作用机制、典型代表药物研究进展进行综述,各类药物的临床及上市情况见表1。 1 促进胰岛素的合成和分泌 1.1 半个世纪的产物 从第1代的甲苯磺丁脲开始,该类药物在临床上的应用已经长达3代近半个世纪。该药作用机制为阻断ATP通道,致使细胞膜去极化,增强胞内游离钙浓度,从而促使β细胞释放胰岛素。目前,此类药物的最新代表为格列美脲。长期服用该类药物,会引起低血糖,体质量增加等副作用。 1.2 glp-1与dpp-iii 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,主要由分布于空肠回肠和盲肠的L细胞分泌。它对血糖的调节作用主要通过环磷酸腺苷蛋白激酶-A实现。具体作用机制为:GLP-1与β细胞上的特异受体结合通过G蛋白激活腺甘酸活化酶,使胞内c AMP水平升高,促进胰岛素浓度升高,抑制胰高血糖素的分泌,从而控制血糖水平。诺和诺德公司开发的利拉鲁肽是天然GLP-1(7—37)的长效类似物。已于2010年在美国和欧盟上市,用于成人2型糖尿病治疗。罗氏公司研发的他司鲁肽具有抑制二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)降解的作用,耐受性良好,可与二甲双胍联用以控制血糖升高,减轻体质量。2004年11月,艾米林制药公司和礼来公司共同研制出聚合物微球包裹的长效制剂exenatide LAR,每周只需注射1次且无剂量相关不良反应,目前已完成Ⅲ期临床,正在积极地等待上市。该类药物与传统降糖药物相比,具有促β细胞增生、稳定患者血糖水平和减轻体质量等特点。但GLP-1在体内能由DDP-Ⅳ迅速降解失活,半衰期极短。在此背景下,GLP-1类似物和DPP-IV抑制剂开始受到广泛关注。2012年4月2日,诺和诺德公司表示,该公司将会着手开发每周用药1次的GLP-1类似物类降糖药,以有效地应对来自于阿米林公司旗下艾塞那肽的竞争。开发的目标药物可能是已经市售的利拉鲁肽,也可能是尚处于临床试验阶段的semaglutide。2012年4月3日,葛兰素史克公司公开阿必鲁泰于2型糖尿病患者中进行的7项Ⅲ期临床试验结果。此7项临床试验结果是以餐前用药的胰岛素作为对照用药,实现了非劣性的临床终点。 1.3 ddp抑制剂的应用 DDP-Ⅳ是一种多功能跨膜糖基化蛋白,在肾脏分布较多。通过抑制DDP-Ⅳ能够增强GLP-1和GIP的活性,从而达到降血糖的目的。Merck公司研发的西他列汀是首个上市的DDP-Ⅳ抑制剂,于2006年10月获美国FPD批准上市。目前上市的DPP-Ⅳ抑制剂主要有诺华制药的维格列汀、默克制药的磷酸西他列汀以及美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的沙格列汀。长期服用该类药物容易产生咳嗽。 2 提高对胰岛素的敏感性 2.1 促进肝糖分解 该类药物的典型代表是双胍类抗糖尿病药物。它的作用机制主要是减少糖异生和肝糖分解,加强外周肌肉组织吸收葡糖糖、增加胰岛素的敏感性。代表药物为二甲双胍、苯乙双胍等。该类药物的优点是不刺激胰岛细胞分泌,不致于导致胰岛功能的衰竭,还可降低胰岛素抵抗及减轻体质量,其主要副作用是乳酸酸血症。 2.2 治疗糖尿病的常用药物 具有噻唑烷二酮结构的已上市的药物或通过化学合成且具有确切生理效应的噻唑烷二酮类似物统称为噻唑烷二酮药物。该药物主要作用于肝脏、脂肪组织和肌肉的胰岛素抵抗,从而提高胰岛素的敏感性,进而达到治疗糖尿病的目的。目前市场上常用药物为曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。近些年的研究发现,噻唑烷二酮类药物对β细胞具有保护作用。临床研究表明,吡格列酮的胰岛素增敏效应可与二甲双胍降低肝葡萄糖异生及改善外周葡萄糖摄取的作用互补,从而加强对血糖的控制。两药联合使用有良好的耐受性,可降低患低血糖和心血管疾病的风险。但若长期服用该类药物则会存在肝毒性、体质量增加、液体潴留、骨质丢失等不良反应。 3