抗体偶联药物时代来临.docVIP

抗体偶联药物时代来临 抗体-药物偶联物时代降临  □ 本报记者 白 毅  今年2月，美国FDA批准抗体-药物偶联物（ADC）Kadcyla上市，用于治疗her2阳性的转移性乳腺癌。今年6月，我国浙江医药集团也宣布将从Ambrx公司引进技术，共同开发靶点为her2的ADC药物。自1997年以来，抗体药物Rituxan、Herceptin在美国相继获准用于临床肿瘤治疗后，有人称“抗体药物的时代降临”；而今，又有人称，“ADC药物的时代降临了”！什么是ADC药物？它有着什么优势？当前的研发重点是什么？产业化开发面临什么难题？带着这些问题，记者日前采访了有关专家和业内人士。  抗肿瘤药物研发的新趋势  中国医学科学院医药生物技术讨论所甄永苏院士介绍说，20世纪以来，抗体药物用于肿瘤治疗取得了突破性的进展，1986年后已批准为治疗药物的抗体及其衍生物已超过40种。然而，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大，对于实体瘤的疗效有限。而小分子药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却靶向性缺乏，经常误伤正常细胞，引起严峻的副作用。那么，能否利用抗体对靶细胞的特异性结合力量，将药物特异性地输送到肿瘤部位，从而降低药物的毒副作用并增加抗体药物的疗效及对实体瘤的穿透性？在此想法下，构建ADC药物成为抗肿瘤抗体药物研发的新趋势。 中国药科大学生命科学与技术学院刘煜教授谈到，其实，早在100多年前就有学者提出“magic bullet”概念，开展肿瘤靶向讨论，直到anti-CD20单抗（Rituximab）胜利应用于临床后，才开头了一系列以抗体为根底的偶联技术，其中ADC技术令人瞩目。  “随着基因工程技术、抗体制备技术的成熟，以及新型化学连接技术的消失，ADC药物的概念渐渐变为了现实。上世纪60年月，ADC的成效开头在动物模型中进展验证；80年月末，ADC开头进入临床讨论阶段。”长期从事抗体药物研制的业内人士刘伯宁谈到。  甄永苏解释说，ADC药物由起靶向作用的抗体与能杀死癌细胞的“弹头”药物两局部构成。抗体所针对的靶标通常为肿瘤细胞外表的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有3类，即放射性核素、药物和毒素，其与抗体连接分别构成放射偶联物、化学偶联物和免疫毒素。有证据说明，ADC单用即对化疗不敏感的肿瘤患者有较高的客观反响率，因此它将成为一类重要的肿瘤治疗剂。  专家介绍，目前，经FDA批准上市的ADC药物有3种。  另外，“目前已有80多种ADC药物针对肿瘤治疗开展讨论，其中30多种已处于临床试验阶段。”刘煜对记者说。刘伯宁也介绍，据《自然·药物发觉》杂志统计，2022~2022年共有7种，2022~2022年至少有17种ADC药物进入临床讨论阶段。ADC候选药物在数量上已经超过同为“改型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单抗尤其是肿瘤治疗用单抗的讨论热点与进展方向。 关键技术打算讨论成败  ADC药物由抗体、细胞毒基团及连接物共同构成。甄永苏认为，在ADC药物讨论中，连接物的构建是难点之一。它必需具备肯定的稳定性，在未到达靶细胞前，要确保ADC药物的完整性；进入靶细胞后，它又要确保“弹头”药物的有效释放。“ADC药物中抗体负载的‘弹头’数量也取决于连接物。早期ADC药物的研发失败，多是由于连接物技术的落后，后者直接影响了ADC药物的安全性和有效性。”刘伯宁如是说。 刘煜认为，ADC技术平台包括细胞毒药物的筛选、连接子技术和偶联方法以及裸抗体。因此，抗体的靶向性质、连接子与抗体及“弹头”药物的连接效率和稳定性，以及“弹头”药物的抗肿瘤活性都直接影响着ADC药物的成药性，尤其是连接子的设计与连接方法是该类药物的讨论关键。  ADC药物主要依靠“弹头”药物杀伤肿瘤细胞，要取得良好疗效，高效“弹头”至关重要。常用于偶联单抗的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素等，虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用，但作为“弹头”仍需用十来个或数十个药物分子去连接一个抗体分子以加强偶联物的活性。但假如一个抗体连接的“弹头”太多，“臃肿的体态”在体内会影响抗体功能，体内药代动力学等问题不好解决。甄永苏介绍，他领导的课题组多年来始终致力于ADC讨论，研制的力达霉素等高效“弹头”对肿瘤细胞有剧烈杀伤作用，比丝裂霉素或阿霉素强1000倍以上。目前制备了多种针对不同靶标的抗体与力达霉素的融合蛋白，在动物体内均有显著的抗肿瘤疗效，其中有的已进入系统的临床前讨论。  抗体的优化是另一个关键问题。甄永苏表示，单抗及其偶