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同质异晶现象的鉴别方法 根据不同的结晶条件，同一药物可以产生完全不同类型的晶体。这种现象被称为药物的多晶现象，也被称为异质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同, 会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等诸多方面产生影响, 故对多晶型进行准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的, 现将一些常用且特征性强、区分度高的方法综述如下。 1 定性鉴别鉴别 一般而言, 由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异, 故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平2种晶型的熔点:H型 123~125℃, L型 112~114℃, 差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型, 常用的测定熔点方法主要有以下几种。 1.1 复杂数值的测量 该法是中国药典的法定方法, 它操作简便, 使用样品量少, 但测得的数值常略高于真实熔点, 且主观性较强, 需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此, 它的精确度已可满足一般要求, 对于晶型间熔点差别较大者, 已能完全区分开。 1.2 用温度加热温度检测样品实际散发过程中的温度 该法是借助光学显微镜观察, 加热台进行加热, 采用不同升温速率或方式持续升温, 当样品熔化时, 立即观测加热台上温度计温度, 即得该样品的熔点。采用这种方法, 精确度高, 主观性低, 且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。 另外, Kofler热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。 2 甲氰米纶的晶型结构 固体药物的溶解度和温度有关, 多数随着温度的升高, 溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来, 自由能越大, 越不稳定, 溶解度也越大;反之则小。在实践中, 常测定各晶型在不同温度下的溶解度, 并绘制出溶解度 (Cs) -温度 (T) 曲线。通过Cs-T曲线, 可以区分出稳定晶型和不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变温度 (Tp) 。Kristl等通过对无环鸟苷的不同晶型的研究, 发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很大差异。甲氰米胍的5种晶型溶出速率亦有明显差别。 对于难溶性药物, 若以lnCs对1/T (绝对温度的倒数) 回归, 多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律:lnCs=-△H/RT+const。△H为溶解焓, 晶型不同, 其值不同。一般来讲, △H小者, 溶解度大, 熔点低, 为亚稳定型或不稳定型;△H大者, 溶解度小, 熔点高, 为稳定型。 王静康等采用激光技术和间歇动态法对苄青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析, 得到了相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型。 3 红外图谱与其他分析方法 红外光谱系分子的振动-转动能级跃迁引起的吸收光谱, 不同的晶型, 由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同, 使形成的晶格能不同, 造成红外光谱的差异, 如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说, 同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱, 几乎可以肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁、吲哚拉新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时, 多采用石蜡油糊法 (Nujol法) , 以避免在研磨时发生晶型转变, 或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物, 也可采用KBr压片法测定。 红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含量。王绪明等, 应用标准曲线法, 测定了联苯双酯同质异晶体的相对含量。 但也有某些药物不同晶型的IR光谱间无明显差异, 不能用此法鉴别。如足叶乙苷、茶碱、咖啡因等的同质多晶间IR图谱十分相似。另外样品图谱间差异也可能来自其他方面的原因, 如样品纯度不高、晶体大小及晶癖、研磨中的部分转晶等。 此外, 还可应用漫反射红外分光光度法及衰减全反射法 (atenuated total reflection) 对晶型进行鉴定, 可避免因压片而造成晶型转变的情况发生。 4 用于鉴别鉴定 热分析法是在程序控制温度下测量物质的物理性质与温度关系的一种技术。同质异晶体在加热过程中会发生不同的熔融、转型、氧化还原、分解、升华以及脱水或脱溶剂等现象, 并伴随相应的能量、温度及质量的变化, 故可用于鉴别。 药物多晶型研究常用3种方法:热重分析 (thermogravimetry, TG) 、差热分析 (differential thermal analysis, DTA) 和差示扫描量热法 (differential scanning calorimetry, DSC) 。 4.1 在热重法中的应用 TG法是在程序控制温度下, 测量物质的质量与温度关系的一种技术。采用热天平为分析仪器, 所记录的曲线称为热重曲线 (TG曲线) , 是以质量或相对质量为纵坐标, 温度 (T)