药物化学药物的化学结构与生物活性.pptxVIP

药物化学药物的化学结构与生物活性;第一节 药物的结构与药效的关系第二节 药物与受体相互作用对药效的影响第三节 药物的结构与体内转化第四节 药物的结构修饰 ;小分子药物与生物大分子结合的示意图;药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为： 1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理或物理化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异性。 2、结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切，药物结构微小的变化则会导致其生物活性的变化。;研究构效关系的目的：;第一节 药物的结构与药效的关系;;;;2、药效团获得的途径： 1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。） 3、确定构效关系 4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。 ;二、药动团;2、药动团的设计;美法仑;磷酸雌莫司汀;磷酸作为药动团;药动团：糖基 引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡萄糖的能力强，提高了选择性。 应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。;胆酸作为药动团;以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上，其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力学性质。 1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的羟基，提高分子的亲酯性。 2、改变电性，例如在苯环对位引入F，减低苯环在体内被代谢为羟基化的速度和程度。 3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团 ;三、毒性基团; 可以和DNA上嘌呤和嘧??碱基发生烷基化，产生了DNA链内、链间或产生DNA与蛋白质交联;;第二节 药物与受体相互作用对药效的影响;药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物膜有脂质双分子层结构，药物通过脂质双分子层，就必须具有一定的脂溶性。 药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态，水溶解性是吸收的先决条件。 药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性 脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw ;不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。 作用于中枢神经系统的药物,需要较大的脂水分配系数 局部麻醉药作用于神经末梢，要求必须有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉药的结构中,应具有亲脂性部分,也要具有亲水部分,以保持合适的脂水分配系数,产生较好的局麻作用.;引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 ;提高药物水溶性的方法： 1、在药物结构中引入极性基团 2、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。 ;2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度;3、制成前体药物;1、提高脂溶性;2、药物的酸碱性与解离度;弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 酸类：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-] 碱类：pKa=pH + lg[RN+H3]/[RNH2] 酸性药物:随介质pH增大,解离度增大,体内吸收率降低. 碱性药物随介质pH增大,解离度减小,体内吸收率升高.;一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。 有一些药物，可以利用其解离性而减少副作用 ;二、药物的键合特性对药效的影响;非共价键的相互作用;电负性、偶极矩、极性;第36页/共71页;;;氢键;第40页/共71页;疏水作用;三、药物的官能团对药效的影响;1、酸性基团与碱性基团;碱性基团;阿托品：为M受体拮抗剂，有外周及中枢M受体拮抗作用，但中枢兴奋性为副作用，对阿托品进行改造，做成溴丙胺太林，为季铵结构，中枢作用大大减弱，减少中枢毒