外源化学物的毒作用机制.pptxVIP

外源化学物的毒作用机制第1页/共65页 食品毒理学Food Toxicology程祥第2页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第六章 外源化学物的毒作用机制二.增毒及诱导终毒物形成的机制一.一般毒作用机制三.终毒物与靶分子结合的机制四.诱发细胞功能障碍第3页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本一般毒作用机制毒作用机制的研究内容：① 毒物如何进入机体？② 怎样与靶分子相互作用？③ 怎样表现其有害作用？④ 机体对损害作用的反应等。毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。第4页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本一、直接损伤毒作用是指化学物质进入机体经过生物转运和生物转化，化学物质本身或其代谢产物与生物大分子或者靶部位相互作用，产生不良或有害的生物学效应，超过机体自身的解毒、修复功能。化学物质对机体的损害作用主要取决于化学物质与机体的接触途径、与靶分子的相互作用和对机体损害作用的反应。某些外源性物质，如强碱、强酸、尼古丁、重金属离子、氧化乙烯、一氧化碳等，它们能直接发回毒作用，叫做直接毒物。某些毒物质与机体接触或者进入机体后，直接与机体的重要部位接触，产生毒性作用。第5页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用1.化学物质对生物膜的损害细胞表面及各种细胞器的表面都覆盖着特殊的膜状结构，称为生物膜。如质膜、细胞膜、核膜、内质网膜及线粒体膜等。化学毒物在机体内的生物转运和生物转化过程均与生物膜有关，而生物膜的正常结构对维持细胞正常生理功能和信息传递又至关重要。 生物膜的化学组成膜脂（磷脂、少量的糖脂和胆固醇） 蛋白质糖、金属离子、水第6页/共65页 第7页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用（1）.对膜通透性的影响 生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质交换能力。膜通透性有选择性，不同物质在膜上有不同的通透率。①生物膜是有高度选择性的通透屏障，并造成某些物质的细胞内外浓度差；②可保持细胞内pH和离子组成的相对稳定，并可以进行摄取和浓缩营养物，排除废物，产生神经、肌肉兴奋所必需的离子强度等重要生理功能。第8页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用可利用生物膜的选择通透性，研究化学毒物对生物膜的影响，以通透性作为细胞毒性作用的观察指标。例如，细胞内重要离子，如K+浓度可作为评价通透性及膜完整性的指标。用胞内某些酶如乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶的漏出，作为膜通透性损伤的指标。膜的选择通透性与细胞的功能有密切的联系。许多可以改变细胞膜或细胞器膜通透性的物质往往具有一定的毒性。农药DDT，可作用于神经轴索膜，改变Na+、K+通透性；第9页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用在离体的神经纤维上，可观察到DDT使其动作电位持续时间延长和重复；在整体动物，则可观察到动物兴奋性增高、震颤和痉挛。因此，DDT中毒的症状与神经细胞膜离子通透性改变有关。影响膜通透性的其他因素：①脂／水分配系数是膜通透性的决定因素。②通过调节膜上原有通透途径而改变通透性。如汞、铅等重金属可抑制肾脏有机酸转运系统。③通过在原来膜上建造新的通透途径而改变通透性。第10页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用（2）.对膜流动性的影响 “流动性”是生物膜的基本特征之一。其定义为膜成分的许多不同类型的运动，包括：脂质分子的旋转，沿长轴的伸缩和振荡，侧向扩散运动及翻转运动；蛋白质分子侧向扩散和旋转运动。还应包括膜整体结构的流动性。膜流动性具有重要的生理意义，例如，物质运输、细胞融合、细胞识别，细胞表面受体功能调节等均与膜流动性有关。细胞可以通过代谢等方式调节控制膜流动性，使其保持相对稳定的水平。第11页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用侧向运动分子的摆动旋转运动翻转运动侧向运动旋转运动第12页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用相变温度Tc脂质凝固态液晶态第13页/共65页 点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本二、化学物与受体的相互作用现已发现不少化学毒物可以影响膜脂流动性。溴氰菊酯对膜流动性影响研究发现：溴氰菊酯可使人工膜的脂质流动性升高。而用突触体膜，其易与脂质双层分子极性头部和膜蛋白分子极性基团相互作用，增加脂质双层极性基团活动程度，可能削弱了膜脂和膜蛋白相互作用，而导致膜脂流动性降低。人工膜与生物膜流动性表现有一定差异，所以体外研究结果的外推应十分慎