PD的运动并发症和剂末现象的诊治.pptxVIP

PD的运动并发症和剂末现象的诊治第1页/共54页 临 床 特 征运动症状（DA神经原减少50%以上） 运动减少/运动不能 僵直 静止性震颤 自失平衡障碍非运动症状（累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁、焦虑、认知损害、幻觉、淡漠、睡眠自主神经：便秘、血压降低、多汗、性功能障碍、流涎、排尿障碍感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合症、嗅觉障碍第2页/共54页 疾病的进展速度Change in UPDRS/yearStudy Drug UPDRS/year DATATOP Selegiline 12 ROADS Lazabemide 8QE2 CoQ10 9TEMPO Rasagiline 8.2ELLDOPA L-DOPA 10.6TCH346 TCH346 7.6第3页/共54页 左旋多巴-治疗的“双刃剑”左旋多巴已成为为帕金森病治疗的“金标准”左旋多巴在改善帕金森病症状的同时，可能诱发运动并发症第4页/共54页 左旋多巴相关运动并发症：发生率、时间接受左旋多巴治疗5年以上的患者中约50%的患者出现运动并发症，在早发患者中几乎100%的患者均出现。新近的ELLDOPA研究显示PD运动并发症与左旋多巴剂量相关，比以前认为得出现的要早。左旋多巴（200mg, tid）治疗9个月后，20%的患者出现了剂末效应，16%出现了异动症。第5页/共54页 存在问题“长期L-dopa综合征”临床挑战？第6页/共54页 PD运动并发症发病的机制第7页/共54页 健康脑：多巴胺受体受到持续稳定的激动静态： 多巴胺能神经元以不依赖运动的3-6Hz频率张力性放电。 纹状体多巴胺浓度保持稳定。运动： 黒质致密带神经元周期性或暴发性放电。 大量多巴胺释放，但多巴胺转运体重吸收保持纹状体多 巴胺浓度稳定。第8页/共54页 PD脑：早期残存黒质多巴胺能神经元放电频率基本稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度稳定降低外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元保持了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度稳定结果： 虽然多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度稳定 多巴胺受体受到稳定的激动 症状改善是稳定持续的第9页/共54页 PD脑：晚期残存黒质多巴胺能神经元放电频率不稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度不稳定降低外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元丧失了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度随血药浓度脉冲样波动结果： 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度随之脉冲样波动 多巴胺受体受到脉冲样的激动。 症状改善是波动性第10页/共54页 左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动 早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定。 晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动。 第11页/共54页 如何治疗左旋多巴相关的运动并发症稳定黑质纹状体突触的多巴胺浓度 多巴胺的合成、储存、释放、重吸收能力： 由PD病理进程决定——退行性变过程的逆转——神经再生 治疗？ 外源性左旋多巴替代治疗的脉冲样刺激可加重损伤——改 进给药模式——持续性给药 左旋多巴替代治疗：保持左旋多巴血药浓度的稳定——延长半 衰期/持续给药——改进给药模式——持续性给药 直接、稳定的激动黑质纹状体突触的多巴胺受体 延长外源性多巴胺受体激动剂半衰期——多巴胺受体激动