抗老年性痴呆药物筛选与评价.pptx

抗老年性痴呆药物筛选与评价第一页，共八十一页，2022年，8月28日主要内容老年性痴呆的介绍研究老年性痴呆常用的动物模型研究抗老年性痴呆药物的主要方法第二页，共八十一页，2022年，8月28日老年性痴呆又称阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s Disease， AD ），是老年人最常见的一 种病因不明的大脑退行性变性病，是引起痴呆最常见的病因。 患者多发病于50岁前后，女性多于男性（约1.5～2:1）。早期最显著的症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力、空间辨别能力、认知能力会逐步衰退，并会出现性格和行为的改变。在65岁以上的人群中，大约10%患有该病，全世界约有2400万患者。目前没有准确诊断和有效治疗的方法。第三页，共八十一页，2022年，8月28日AD的历史 1906阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。当医生给她看一个物体时，她最初能够说出这个物体的正确名称，重复几次都是一样，但是以后突然间，她把一切都忘掉了。当阅读一本书时，她可能无缘无故地跳过一些句子，她也许会一个字母、一个字母地拼读每一个字，也许会读起来完全没有抑扬顿挫。在书写测验时，她会反复书写同一个音节，而完全忽略其他的音节，因而变得完全错乱，六神无主。当她讲话时，常常是使用杂乱无章的词句，应用似是而非的表达方式。 有时，在说话时会突然停下来，一言不发。不能理解向她提出的任何问题。找不到回自己住处的路。病情逐渐恶化，四年半后死亡。患者死后病理检查显示：大脑皮层萎缩，神经原纤维缠结。其后，又有类似的病例报道。因其发病于老年前期，早期认为这是一种和老年性痴呆不同的疾病，于1910年把这种病命名为阿尔茨海默病。Alois AlzheimerAuguste Deter第四页，共八十一页，2022年，8月28日AD的分类AD分为家族遗传性（Familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性（Sporadic Alzheimer’s disease, SAD）FAD分为早发型（Early onset，多发病在40-60岁）和晚发型（Late onset AD，LOAD多发病在65岁以上)APP：是第一个在早发家族性AD家系中被发现，定位于，含19个外显子，其中第16 和17外显子编码的APP水解片段Aβ被证实为AD患者脑中SP的主要成分。PS1/2：PS1基因定位在14q24.3上，含467个氨基酸残基；PS2定位在1q41.2上，含448个氨基酸残基，PS1基因有100多个突变与常染色体显性遗传早发性AD有关，只有7个这样的突变在PS2基因被发现。Tau：Tau蛋白基因位于17q21，包括16个外显子。在中枢神经系统2、3、10外显子间不同mRNA的剪接，表达6种Tau蛋白的同功异构体。ApoE：在第19对染色体上，ApoE基因的多态性与AD有着密切关系。在ApoE2,3,4等位基因中，ApoE4等位基因型是AD最主要的危险因素，主要与晚发型的散发性和晚发型家族性AD有关。第五页，共八十一页，2022年，8月28日年龄是AD发生的主要危险因素年龄是一个主要的危险因素 年龄 患病率 65-74＝3％ 75-84＝18.7% 85+ ＝47％第六页，共八十一页，2022年，8月28日AD的发病率Deaths by:HIV – declined 22.0%Stroke – declined 18.9%Heart Disease – declined 13.3%Prostate Cancer – declined 6.4%Breast Cancer – declined 3.1%Heart DiseaseStrokeProstate CancerBreast CancerHIVAlzheimer’s DiseaseFrom 2000-2007, Alzheimer’s Disease Deaths Increased 50.6% while …第七页，共八十一页，2022年，8月28日AD的临床症状及分型阶段智能测验说明症状说明平均期间退化程度一（ MMSE ：29-30）正常-成人二（ MMSE ：29 ）正常年龄之健忘，与年龄有关之记忆障碍（忘记东西放置的地方及某些字， 减少注意力）-成人三轻度神经认知功能障碍（ MMSE ：25 ）降低从事复杂工作之能力及社会功能（例如：完成一件报告）-年轻之成人四轻度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：20 ）计算能力下降（100-7, 40-4），无法从事复杂活动（个人理财、料理三餐、上市场）， 注意力、计算及记忆障碍（近期为主）2年8 岁-青少年五中度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：14 ）计算能力明显下