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概述
骨化三醇软胶囊调研报告
骨化三醇(Calcitr1l)是由瑞士 Roche 公司开发,首次上市时问为1982 年 6 月(瑞士)。国内首次注册时间为 1988 年,注册号为 X880091。
本品是维生素 D3 的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇,已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在 Ia 羟化酶而能产生钙三醇,钙三醇前体是 25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。
本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人,特别是需要长期血液透析者,内源性钙三醇成份大幅度地降低,甚至几乎停止合成,因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙,因而可纠正低血钙,减轻骨与肌肉的疼痛,使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常, 降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常,从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖,分化以及对免疫系统都有重要的作用,国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程: 口服吸收迅速,血浆药物浓度达峰时间为 3-6h,7h 后尿钙水平会增加,生物反应与剂量有关,血浆半衰期为 3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。
该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良,特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素 D3 依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素 D 抗性佝偻病,近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。
原料药
物理性质
分子式
C27H44O3
分子量
416.64
化合物结构
熔点
图1 骨化三醇化学结构
111
111 至 116℃。
外观和特征
它是白色晶体或粉末,随着热,光或氧气而变化。
分配系数
该产物在 1
该产物在 1-辛醇和 pH 7.4 缓冲液之间的分配系数是脂溶性的,P = 19.24(log
P = 1.28)。
2.1.7.
溶解度(数据来源于日本 IF 文件)
表1 原料溶解度
溶剂 溶解 1g 该所需溶剂量(mL)
溶解性
乙醇(99.5) 2.57
乙酸乙酯 17.3
二乙醚 42.7
氯仿 755
水 10,000 或更多
乙烷 10,000 或更多
易溶微溶微溶不溶
几乎不溶
几乎不溶
2.1.8.
BCS 分类(来源 NICHD,FDA)
图2 骨化三醇 BCS 分类
化学稳定性
水溶液稳定性
将该产物在五个
将该产物在五个 pH 值(pH2,4,7,9,14)下的 0.01%溶液在 37℃下储存 1,3,7
天。它在中性时稳定,即使在碱性条件下也相对稳定,但在酸性条件下不稳定,产生未知的分解产物。
天。它在中性时稳定,即使在碱性条件下也相对稳定,但在酸性条件下不稳定,
产生未知的分解产物。
原料药稳定性(数据来源于日本 IF 文件)
表2 原料药在不同包装形式下的稳定性
保护气
保护气
条件
温度
湿度
光照
包装
时间(月)
变化情况
体
长期
﹣20℃
/
阴凉处
密闭容器
氮
3/6/9/12/18/24/36
无
无色瓶气 1
无色瓶气
1 月含量降低/颜色黄
3 月呈黄褐色
3 月呈黄褐色
/ 阴凉处 氩
密
1/3 色
加速
加速
50℃ /
1 月含量降低/颜色黄
阴凉处无色瓶气/ 1/3 色
阴凉处
无色瓶气
3 月呈黄褐色阴凉处密
3 月呈黄褐色
阴凉处
加湿30℃
加湿
相对湿度
暴露于光和室室内散射无色瓶气/ /
暴露于光和室
室内散射
无色瓶气
/ / 氩 1/3 无温 光 密
无色瓶开放
/ 1/3
一个月内就略微呈黄色
原料药理化风险点
原料药水溶液在酸性条件下不稳定性,因此本品溶出实验过程以及分析检验过程中,存在降解风险。
控制策略:
首先需要明确溶出实验过程中的降解速率,从而建立合适的酸性介质溶出方法;实验过程中速率测定方法为:采用乙醇配制一定浓度的原料溶液,然后移取剂量原料溶液量至溶出杯中进行溶出实验,按溶出实验进行后续实验操作(不过滤),以 1min 取样时间为 0 点,2h 为终点,从而获取溶出过程中降解速率。
其次对比常温进样和采用低温进样的降解速率,从而判断是否采用低温进样能有效减低降解速率;如果通过不能有效降低,考虑取样完成后加碱液进行中和, 在进行检验。
最后,如果溶出实验过程和检验均不可有效控制,因对降解杂质进行研究, 最后采用加和的方式进行计算。
原料药对光、湿度和氧气不稳定,因此样品制备过程中的各个工艺阶段的时间及避光情况需进行研究(原料采用低温避光保存,不进行赘述);
控制策略:
内容物在避光和室内散色光条件下稳定性需进行考察,以此来进行配液时间和胶囊制备时间确定和避光情况,从而判断设备
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