蒽环类药物心脏毒性防治指南2020.docx

蒽环类药物心脏毒性防治指南2020 证据特征 CSCO专家共识度 类别 水平 来源 1A 高 严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究 一致共识 （支持意见≥80%） 1B 高 严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究 基本一致共识，但争议小 （支持意见60%~80%） 2A 稍低 一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究 一致共识 （支持意见≥80%） 2B 稍低 一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究 基本一致共识，但争议小 （支持意见60%~80%） 3 低 非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点 无共识，且争议大 （支持意见60%） 推荐等级 标准 Ⅰ级推荐 1A类证据和部分2A类证据 一般情况下，CSCO指南将1A类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的 2A类证据作为Ⅰ级推荐。具体来说，CSCO指南Ⅰ级推荐具有如下特征：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性 Ⅱ级推荐 1B类证据和部分2A类证据 一般情况下，CSCO指南将1B类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的2A类证据作为Ⅱ级推荐。具体来说，CSCO指南Ⅱ级推荐具有如下特征：在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据，但是可及性差或者效价比低，已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施；对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤治疗价值为主要考虑因素，也可以作为Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 2B类证据和3类证据 对于正在探索的诊治手段，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但是专家组具有一致共识的，可以作为Ⅲ级推荐供医疗人员参考 不推荐/反对 对于已有充分证据证明不能使患者获益的，甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术，专家组具有一致共识的，应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据 1 概述 1.1 流行病学 近年来，抗肿瘤治疗进步迅速，显著延长了肿瘤患者的生存期，但是因抗肿瘤治疗所引起的心脏毒性却增加了患者心血管疾病的发病率和死亡率。心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一，越来越多的数据提示肿瘤相关的心血管疾病的发病率和死亡率比我们预期的要高。这种心脏毒性既可以为抗肿瘤治疗直接对心功能和心脏结构的损伤，也可表现为抗肿瘤治疗加速原有的心血管疾病，尤其是本身就有心血管疾病高危因素的患者。 1.2 心脏毒性的机制 蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下两个方面。 （1） 蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基，导致心脏损伤： 1） 蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧（ROS），氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏。 2） 蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基。 蒽环-铁螯合物对心脏磷脂的亲和力很高，当与心磷脂结合后，会导致细胞膜功能的损伤而产生心脏毒性。右雷佐生是一种减弱蒽环类药物诱导的心脏毒性的药物，可以降低线粒体铁离子水平，预防蒽环诱导的心脏损伤。还有研究认为右雷佐生的作用机制包括其提高了超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制，从而对心脏起到了保护作用。 （2） 拓扑异构酶Ⅱ?（TopⅡ?）是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质。拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用。已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱ?和Ⅱ?。拓扑异构酶Ⅱ?主要存在于增殖细胞中，是DNA复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，TopⅡ?存在于所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制TopⅡ?导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡。右雷佐生可以与蒽环类药物竞争性结合拓扑异构酶Ⅱ?，从而保护心肌细胞免受损伤。 1.3 病理生理特点 （1）多数患者在蒽环类药物给药后可以较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长而愈加明显。在给药的数年后，超过50%的患者可能发生左心室组织和功能的亚临床心脏超声检查的变化，例如后负荷增加或收缩能力下降。 （2）蒽环类药物对心脏的损害具有明显的剂量-效应线性关系，其所致心脏毒性也与累积剂量密切相关。 蒽环类药物累积剂量与心力衰竭（HF）发生的关系 蒽环类药物 累积剂量（mg/m2） 心力衰竭发生率（％） 阿霉素 400 3~5 550 7~26 700 18~48 表阿霉素 900 0.9~11.4 脂质体阿霉素