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食管鳞状细胞癌危险因素与潜在分子标志物研究进展 食管癌是我国高发恶性肿瘤之一，2015年食管癌发病率和死亡率分别为17.87/10万和13.68/10万，位列发病和死因顺位的第6位和第4位。食管癌主要的病理类型为食管腺癌和食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)，不同病理类型的危险因素和发病机制完全不同。我国食管癌以ESCC为主要发病类型，占全部食管癌的86.3%。ESCC早期症状不明显，确诊时多为中晚期，整体预后较差，5年生存率仅为30.3%。本文中，我们梳理了ESCC的相关危险因素和潜在生物标志物，以期为探索ESCC的病因和早期预防控制提供科学依据。 一、ESCC的危险因素 研究ESCC危险因素对明确病因和制定相关干预措施具有重要意义。ESCC危险因素可分为环境因素和遗传因素，环境因素又可细分为生活习惯、营养摄入、化学致癌物、药物因素、生物因素等。 1．吸烟： 吸烟是ESCC重要的危险因素，中国食管癌患者中17.9%的男性和1.9%的女性可归因于吸烟。一项包含100项研究的Meta分析结果显示，吸烟与男性ESCC显著相关(RR为4.03，95%?CI为1.76~9.21)。上海队列研究结果显示，烟草致癌物亚硝胺和多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)能增加恶性肿瘤风险。烟草对食管的致癌作用因吸烟方式略有差异，雪茄、烟斗和卷烟基本相似，水烟作用则相对较低。 2．饮酒： 中国食管癌患者中15.2%的男性和1.3%的女性患者可归因于饮酒。饮酒后的代谢物乙醛是1类致癌物，对食管有致癌作用且存在剂量反应关系。部分人群对乙醛代谢能力低可能与携带无活性的杂合醛脱氢酶-2基因型和活性较低的纯合乙醇脱氢酶-1B基因型有关。遗传因素也可通过与饮酒的相互作用增加对ESCC的影响。研究者对2 031例ESCC患者和2 044例正常人进行了全基因组关联研究后发现，与ESCC相关的包括乙醇脱氢酶在内的4q23位点变异均与饮酒有显著交互作用。 3．肥胖： 肥胖与ESCC的关系尚不明确。有研究显示，超重是一种弱保护因素，但也有研究者认为，青少年期的肥胖促进了ESCC的发生，但食管癌发病时患者体重减轻，因而掩盖彼此的关联。一项以人群为基础的病例对照研究共纳入1 414例食管癌病例和1 989例对照，同时收集了研究对象20岁时和确诊10年前的个人信息，结果显示，未见ESCC风险与20岁时体质指数(body mass index, BMI)之间的显著相关性，仅发现在确诊前10年时BMI较高者的ESCC风险较低。 4．热烫饮食： 在ESCC高发区进行的流行病学调查以及热烫饮食对食管癌风险的系统评价表明，热烫饮食会导致ESCC风险增加。一项纳入23项研究的Meta分析结果显示，热烫饮食与ESCC风险增加有关(OR为2.29，95%?CI为1.79~2.93)。 5．营养素缺乏： 营养素主要包括维生素A、硫胺素、核黄素、烟酸、维生素D、维生素E、钙、铁、锌、硒、类胡萝卜素等。有学者对69项研究进行Meta分析，结果显示，硒对食管癌具有保护作用(OR为0.78，95%?CI为0.73~0.83)。在林州进行的人群随机干预试验中，学者对29 584例受试者采用4种不同的方案进行干预，随访10年后发现，补充硒、维生素E和β-胡萝卜素能降低人群食管癌死亡率，并且此作用随着干预停止多年后逐渐消失。 6．PAHs： PAHs是广泛分布的一大类有机致癌物，产生于各类烹饪过程和有机物的不完全燃烧。在ESCC高发区林州进行的一项现场调查显示，PAHs的暴露途径主要为室内空气和膳食摄入。林州居民厨房空气苯并a芘(benzoapyrene, BaP)浓度(均值为39.6 ng/m3)和每日膳食摄入BaP值(均值为106 ng/d)均远高于ESCC非高发区。 7．非甾体类抗炎药： 使用非甾体类抗炎药对人体的风险和益处仍不明确。在中国上消化道癌高发区招募35 910人进行的现况调查发现，随着非甾体类抗炎药使用频率的增加，胃肠道出血等不良反应也会增多。而纳入7项研究的Meta分析显示，使用非甾体类抗炎药与ESCC风险降低有关(OR为0.58，95%?CI为0.47~0.72)。 8．口腔健康： 口腔健康状况不佳已被视为ESCC的潜在危险因素，包括牙齿脱落，刷牙频率低和牙周健康差。纳入10项研究的Meta分析显示，牙齿脱落与食管癌的风险增加有关(OR为1.52，95%?CI为1.30~1.78)。口腔健康状况不佳与ESCC之间关联的机制可能包括牙周疾病相关炎症的远期影响和相关微生物菌群产生的致癌代谢物作用，通过提高刷牙频率改善口腔健康后食管癌发病风险降低(OR为0.62，95%?CI为0.