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管理糖化血红蛋白变异性-降低糖尿病患者全因死亡风险 一、糖化血红蛋白（HbA1c）或血糖水平是既往糖尿病管理最重要的治疗目标 几项观察性研究显示了高血糖与将来发生心脑血管事件风险之间的关系。既往大多数传统临床试验将HbA1c作为干预疗效的最终衡量指标。然而，HbA1c只是反映了平均血糖水平，并没有考虑与较高低血糖风险相关的血糖变异性。在控制糖尿病患者心血管风险行动（ACCORD）、糖尿病患者达美康缓释片与百普乐对照评估研究（ADVANCE）和美国退伍军人糖尿病研究（VADT）3个大型随机对照临床试验中，2型糖尿病患者的强化降糖治疗并没有大血管的获益。尤其是ACCORD研究，与常规降糖治疗组相比，强化降糖治疗组的全因死亡率反而增加。 二、血糖变异性与糖尿病患者急、慢性并发症发生和预后的研究进展 血糖变异性是指血糖水平短期或长期的波动。短期和长期血糖变异性存在明显区别。 短期血糖变异性的特点是在天内或天之间的血糖波动，通常用连续血糖监测的变异性表示，是通过自我血糖监测（SMBG）来计算的，但最近几年逐渐被连续血糖监测（CGM）所取代。葡萄糖目标范围内时间（TIR）作为短期血糖变异性监测的指标，反映了患者在24h内葡萄糖处于特定范围的时间。糖尿病控制并发症试验（DCCT）研究数据分析显示，TIR每下降10%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%，视网膜病变发生或进展的风险增加64%。对3 262例中国2型糖尿病住院患者的研究发现，在校正了包括HbA1c在内的协变量后，TIR与2型糖尿病患者视网膜病变患病率及严重程度显著相关。 长期血糖变异性，反映血糖在几个月到几年的波动，主要表现为随访时的HbA1c和糖化白蛋白的变异性。糖化白蛋白是反映过去2~3周平均血糖水平的一项指标，比HbA1c的2~3个月的反映周期要短一些，在治疗效果的确认以及临床用药量的调整方面具有优势。上海市第六人民医院最近的两项研究发现，糖化白蛋白的变异性是下肢动脉粥样硬化性疾病的最佳标志物，并可以预测2型糖尿病患者发生糖尿病视网膜病变的风险。既往观察性研究表明，HbA1c的变异性独立于HbA1c水平，与大血管、微血管并发症和死亡率相关。一项对英国58 832例2型糖尿病患者的分析表明，HbA1c变异性与整体死亡率和急诊住院风险密切相关，这并不能完全用平均HbA1c或低血糖发作来解释。在对2 103例门诊糖尿病患者平均随访6.6年、平均测量10次HbA1c的前瞻性队列研究中，HbA1c变异系数能预测糖尿病肾脏病的发生。Lin等对3 220例居住在中国台湾的中国糖尿病患者进行的一项队列研究，平均随访4.4年，测量了8次以上，发现HbA1c变异系数（CV）13.4%的患者将来估算的肾小球滤过率（eGFR）60 ml·min-1·1.73 m-2的风险升高。另一项对881例糖尿病患者平均随访4.7年，平均测量12次后发现，HbA1c的CV在较高中位数者，全因死亡风险增加。最近一项荟萃分析表明，HbA1c变异性增加与2型糖尿病患者的肾脏疾病风险、心脑血管事件和死亡率增加均相关。ADVANCE试验也报告了HbA1c和空腹血糖变异性对2型糖尿病全因死亡（包括大血管事件）的影响。在强化组4 399例患者中，HbA1c变异性与总的大血管事件和主要的心血管不良事件均呈正相关。 三、在大型临床试验ACCORD中，HbA1c变异性与全因死亡之间的关系 众所周知，ACCORD降糖临床试验显示强化降糖并未带来获益，反而增加全因死亡。据此Sheng等提出了HbA1c变异性可能与强化降糖全因死亡有关的假设，并进行了ACCORD降糖临床试验的事后分析。多因素校正分析显示，无论在全部受试者还是在强化治疗组或常规治疗组，反映HbA1c变异性的3个参数均与全因死亡显著相关。进而比较了强化降糖治疗和常规降糖治疗的HbA1c的变异性。在强化治疗组中，长期变异性越大，无论HbA1c水平如何，全因死亡的发生率也越高；而且，这种发生率随着HbA1c的恶化而增加。该研究显示，长期随访HbA1c变异性是全因死亡一个强预测因子。HbA1c的平均值和HbA1c变异性都是全因死亡的危险因素。最有趣的是，在这项研究中，HbA1c变异性与平均值结合在一起，仅在强化治疗组有增加全因死亡的风险。HbA1c变异性可以解释强化降糖带来的死亡风险增加，这可能是ACCORD研究中强化治疗组全因死亡增加的原因之一。国际著名学者Ceriello为此在同期Diabetes Care发表专题述评“Glucose variability and diabetic complications：is it time to treat？”认为这是第一次比较血糖变异性在强化和常规降糖治疗中作用，为血糖变异性这个主题增加了重要的证据，他认为学术界经过数年才把餐后血糖