2型糖尿病易感基因研究进展归纳.pdfVIP

2 型糖尿病易感基因研究进展 2 型糖尿病（ T2DM ）是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。 T2DM 的家族聚集 性、同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发率均强烈提示遗传因素在其发 病中的作用。相关研究预计有 30% ～70% 的 T2DM 患者患病风险可归因于遗传易感性。同 时，T2DM 具有遗传异质性， 其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。 具体 说来， 每个患者可能有不同的易感基因组合， 而非患者人群亦可不同程度集结各种遗传和环 境疾病易感因素；就单个遗传或环境因素而言，易感基因在患者群与非患者群中均可存在， 其差别仅是频率上的差异。因此，确认 T2DM 易感基因实非易事。迄今为止， T2DM 易感 基因究竟有多少以及其相互作用尚未完全明确， 但 2007 年以来 T2DM 相关全基因组关联研 究（ Genome-Wide Association Studies ，GWAS ）取得的丰硕成果仍然令人鼓舞。本文将就寻 找 T2DM 易感基因的策略和成果、国内相关研究现状以及进行此类研究的意义进行综述。 一、 T2DM 易感基因定位策略的发展过程 随着基因分型技术的进步和遗传学统计分析专业的发展， T2DM 易感基因定位策略也在 不断地发展变化。 目前为止，T2DM 易感基因定位策略的发展过程可大体分为两个阶段： 2006 年以前的“前 GWAS 阶段”和其后的“以单核苷酸多态性（ SNPs ）为遗传标记的 GWAS ” 阶段。 1.前 GWAS 阶段： 2006 年以前的基因组研究以限制性片段长度多态性（ restriction fragment length polymorphism ，RFLP ）和微卫星标记（又称简单重复序列， simple sequence repeats，SSR）为遗传标记，这些遗传标记密度低、覆盖性差，加之高通量的基因分型检测 技术尚未出现，使得 T2DM 的遗传学研究进展相对缓慢。该阶段主要应用的 T2DM 易感基 因定位策略有以下几种： （1）基于家系的基因组扫描和连锁分析的定位克隆研究策略。 基本 原理：以限制性片段长度多态性或微卫星为遗传标记，通过遗传连锁分析，将 T2DM 易感 基因定位在特定的染色体区域， 然后再通过不断缩小定位区域并最终克隆该基因， 进一步阐 明该基因的功能。 成果： 这种研究策略的成功主要在于发现了几种符合孟德尔遗传模式的特 殊单基因形式糖尿病的致病基因如青少年发病的成年型糖尿病（ MODY ）基因、新生儿糖 尿病致病基因（表型不同，致病基因也不同，已发现的有 KCNJ11、 ABCC8 、 EIF2AK3 等 等）和某些胰岛素抵抗相关综合征的致病基因（如 Wolfram 综合征的致病基因 WFS1 ）等。 这些相对少见糖尿病的致病基因的发现， 为更多了解参与糖调节的生物学通路打开了新的视 野，从而也间接为 T2DM 候选基因的选择提供了位置和功能上的参考。另外从治疗角度来 讲， 明确这些特殊类型糖尿病的致病基因也有利于选择相应的治疗方案。 比如，我们已知磺 脲类药物作用的靶点 KCNJ11 ，而新生儿糖尿病致病基因是 KCNJ11 的发现使我们明确了治 疗这种糖尿病的最好方法就是应用磺脲类药物而不