第十章 甾体激素类药物的分析.doc

- PAGE 1 - 第十章 甾体激素类药物的分析 [教学目的] 掌握甾体结构类药物的结构特点与分析方法之间的关系。 掌握甾体类药物的鉴别原理与方法。 掌握甾体类药物的含量测定原理与方法。 熟悉甾体类药物杂质检查的方法。 [本章分配学时数] 2学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2分钟 在上节课，我们进行了维生素类药物的分析，要求同学们不仅要掌握维生素A、B1、C、D、E的结构、性质和鉴别、检查、含量测定方法，熟悉本类药物其它的含量测定方法以及杂质检查方法，还要了解维生素A三点校正法的推导过程。那么，这节课我们就要对甾体激素类药物进行分析，经过本章的学习后，要求同学们要掌握甾体结构类药物的结构特点与分析方法之间的关系、鉴别原理与方法、含量测定原理与方法以及杂质检查的方法。 [教授新课] 　根本结构与分类 甾体激素类药物是一类具有甾体结构的激素类药物，有着十分重要的生理功能。甾体激素类药物均具有环戊烷并多氢菲的母核，其根本骨架及位次编号如下： 按药理作用分为肾上腺皮质激素和性激素。 性激素又分为雄性激素及蛋白同化激素、孕激素和雌性激素。 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素〔简称皮质激素〕在临床上应用广泛。这类药物有的是天然的激素，有的是对天然激素进行结构改造而成的，代表性的药物有氢化可的松、醋酸地塞米松、曲安西龙、地塞米松磷酸钠等。结构详见教材P243。 结构特点： 结构中均有21个碳原子； A环有⊿4-3-酮基，为共轭体系，具有紫外吸收； C17位上有α-醇酮基，具有复原性，有的药物C17上还有α-羟基； 局部药物C11位上有羟基或酮基，C1、C2之间有双键，6α或9α位有卤素取代，或有C16-α-羟基等。 雄性激素及蛋白同化激素 天然的雄性激素主要为睾酮，经结构改造的合成品有甲睾酮、丙酸睾酮等。C17位上加羟基〔如甲睾酮〕或9位加氟可使药物的作用更强。C17位上羟基的酯化，可使吸收减缓，作用时间延长。 雄性激素一般同时具有蛋白同化激素的作用。雄性激素经结构改造后，雄性激素作用大为减弱，同化作用仍然保存或有所增强，成为蛋白同化激素药物。常用的蛋白同化激素药物有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙等。 结构特点： 母核有19个碳原子； 蛋白同化激素在C10位上一般无角甲基，母核只有18个碳原子； 本类药物在A环上有⊿4-3-酮基，具有紫外吸收； C17位上有β-羟基，或由它们形成的酯。 孕激素 天然的孕激素为黄体酮，临床上使用的孕激素有黄体酮及其衍生物，黄体酮口服后可被迅速破坏而失效。经结构改造后的孕激素药物的特点是口服有效以及长效等。典型药物的结构见教材P244。 结构特点： 母核有21个碳原子； A环有⊿4-3-酮基，C17位上有甲酮基，有的药物C17位上有α-羟基或与酸形成的酯。 雌性激素 天然的雌性激素为雌二醇。对雌二醇进行结构改造，得到一系列高效和长效的雌激素类药物，中国药典收载的雌激素类药物有雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等。代表性药物的结构见教材P245。 结构特点： 母核有18个碳原子； A环为苯环，C3位上有酚羟基，C17位上有β-羟基，有些药物的C17-羟基形成了酯，有的药物C17位上有乙炔基。 　鉴别试验 甾体激素类药物的甾体母核和官能团具有一些典型的化学反响，常用来对本类药物进行鉴别。如呈色反响、沉淀反响、制备衍生物测定熔点等。此外，还有色谱法〔高效液相色谱法、薄层色谱法〕。本类药物的结构类似，红外光谱法特征性强，本类药物的原料药几乎都采用了红外光谱法进行鉴别。 化学鉴别法 与强酸的呈色反响 强酸：硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸，其中以与硫酸的呈色反响应用较广。 硫酸与甾体激素的反响机制是酮基先质子化，形成正碳离子，然后与HSO4-作用呈色。 甾体激素与硫酸的呈色反响详见表10-1。 官能团的反响 不同的甾体激素类药物具有不同的官能团，利用官能团的反响可以区别不同药物，甾体激素类药物的官能团及其鉴别反响如下。 官能团 试剂 药物 C17-α-醇酮基 四氮唑、裴林、氨制硝酸银 醋酸泼尼松、醋酸氢可的松 C3-酮基、C20-酮基 2，4-二硝基苯肼 异烟肼、硫酸苯肼 黄体酮、氢化可的松 甲酮基、活泼亚甲基 亚硝基铁氢化钠、间二硝基酚、芳香醛类 黄体酮 C3-酚羟基 重氮苯磺酸 雌激素 炔基 硝酸银 炔雌醇、炔诺酮、炔诺孕酮 有机氟 氧瓶燃烧后与茜素氟蓝、硝酸亚铈反响 醋酸氟轻松、醋酸地塞米松 有机氯 结合在链烃上，加热水解， 结合在母核的环上，氧瓶燃烧，硝酸-硝酸银 丙酸氯倍他索 丙酸倍氯米松 C17、C21位上羟基的酯 水解后产生羧酸： 醋酸与乙醇形成乙酸乙酯； 戊酸与己酸具特殊臭味 醋酸地塞米 戊酸雌二醇 己酸羟孕酮 制备衍生物测定熔点 局部甾体激素类药物，通过制备衍生物再测定其熔点来进行鉴别。本法虽较繁