氟尿嘧啶类化疗药物讲课文档.pptVIP

* 氟尿嘧啶类化疗药物 第一页，共21页。 5-氟尿嘧啶 第二页，共21页。 药理学 在这类化合物中, 尿嘧啶分子5位上的氢原子被氟原子取代, 由于氟的原子半径和氢的原子半径相近, 因而在代谢过程中不易分解, 可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶TS）结合, 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制DNA合成, 最后导致肿瘤细胞死亡。 另一代谢产物氟尿三磷，可与RNA结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成 第三页，共21页。 药理学特点 细胞周期特异性药物，主要作用于S期 首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量接近 疗效不和剂量呈正相关，在375-500mg/m2区间可随剂量增效而不良反应不重 第四页，共21页。 药理学特点 与生化调节剂醛氢叶酸钙（CF，LV）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（CH2FH4），这些外源性的CH2FH4可促进FdUMP-TS- CH2FH4三联复合物的形成，加强对TS抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。 CF增效作用不和剂量呈正相关，200mg/m2最佳，给药2小时后达峰值 第五页，共21页。 与其他化疗药物的相互作用 小剂量顺铂（6-20mg/m2）可作为5-Fu生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加CH2FH4浓度，使5-Fu抑制DNA合成作用增强。 大剂量顺铂（60-80mg/m2）则与5-Fu互补性抑制DNA合成， 5-Fu阻止DNA合成，顺铂破坏DNA结构和功能。 第六页，共21页。 与放疗的相互作用 低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗增敏的作用 大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加 第七页，共21页。 药代学特点 口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射 T1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为30-90min 大剂量时可通过血脑屏障 主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20% 第八页，共21页。 用法和用量（不间断持续静脉滴入) 5-FU 血浆清除半衰期短,仅15～30 min ,与癌细胞接触时间短,有显著的时间依赖性,将5-FU 持续静脉滴入可保持恒定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入S 期的肿瘤细胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模式,可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反应少,不易耐药 第九页，共21页。 用法和用量(静脉推注Bolus) 静脉推注5-FU主要作用于RNA 不间断持续滴入与静脉推注Bolus结合 400mg/m2 Bolus继之以600mg/m2 持续静脉输入 时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛 第十页，共21页。 用法和用量（局部给药） 腔内给药 胸腹腔化疗1000mg/次 ，每周重复，共2-3周 肝动脉灌注： 1000mg/次 瘤体内注射 5-FU软膏外涂 第十一页，共21页。 毒副作用及不良反应 胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻 发生时间：多为用药后5-7天 骨髓抑制 发生时间：平均粒细胞最低值在用药后10天，21天可恢复,别嘌呤醇可减轻 皮肤甲床色素沉着 手足综合征 脱发 肝肾功能损伤 静脉炎（静脉给药） 心绞痛，心肌梗死 小脑共济失调 第十二页，共21页。 药物相互作用 西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加 干扰素可增加胃肠道反应 甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效 氢氯噻嗪增强骨髓抑制 华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量 不宜与阿司匹林合用 用药时不宜饮酒 第十三页，共21页。 卡培他滨 Xeloda 第十四页，共21页。 药理学 该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作用下转化为5-FU而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核酸合成活跃,故TP在肿瘤组织异常增高,高于正常组织3 ～10 倍.(选择特异性靶向化疗） 同时TP与血小板衍化生长因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)为同一物质,是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和趋化,可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达可通过降低TP活性发挥抗血管生成效应。 第十五页，共21页。 *