酒精依赖病因学PPT课件2.ppt

* 多年以来，酒精成瘾治疗多严重依赖于行为治疗。近几年来，药物治疗被广泛应用。目前在美国和其它很多国家，有三种药物被批准上市。和其它慢性疾病的药物治疗一样，这些药物对部分病人极其有效，而对其它病人没有明显疗效。 * 新近问世的药物对众多酒精依赖患者有效。研究指出寻求酒精的行为受多种神经递质系统的影响：神经调节因子、激素以及细胞间信号传递网络。这些都可成为新药物的靶点。潜在的靶点位置包括：神经递质系统（ opioids, serotonin, dopamine, glutamate, gamma-aminobutyric acid (GABA), cannabinoids, the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, adenosine），神经肽系统（ neuropeptide Y, corticotrophin releasing factor）信号转导通路（PKA,PKC），以及基因调控因子(delta fos B and cAMP response element-binding protein [CREB]).很多的药物都处于研发状态。 * * * * * * 中枢神经系统与药物依赖 参与身体依赖的脑区有蓝斑，中脑导水管周围灰质，内侧丘脑、下丘脑、杏仁、黑质、苍白球等。 药物精神依赖性形成的主要解剖基础是腹侧被盖区（VTA），投射到伏隔核（NAc）等中脑-边缘-皮层通路，又称中脑边缘多巴胺奖赏系统。 * 不同依赖性药物作用的受体信号转导机制 药物 作用受体 阿片类药物 μδκ受体 可卡因 通过抑 抑多巴胺转运体 间接兴奋多巴胺受体 安非他明 通过增加多巴胺释放 间接兴奋多巴胺受体 酒精 增强GABAA受体功能 抑制NMDA受体功能 大麻 兴奋CB1、CB2受体 （大麻素受体） 致幻剂 部分激活5-HT2A受体 PCP 拮抗NMDA受体 * （五）miRNA 与酒精依赖 Pietrzykowski et al., Posttranscriptional regulation of BK channel splice variant stability by miR-9 underlies neuroadaptation to alcohol. Neuron, 2008, 59:274-287. microRNA（miRNA）成为生命科学研究热点，长度约为20－23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。 接触酒精后，视上核（SON）和纹状体miR－9大量增加，且miR－9会阻断带有一个特殊的结合miR－9位点的BK（large-conductance calcium- and voltage-activated potassium channel）基因的表达，被阻断的细胞表现出高酒精敏感性。 “放过”不带有miR－9结合位点的BK基因，没有被阻断的则敏感性低很多，并且伴随着耐受性的增加。 * （六）饮酒行为GWAS研究 * Methods Alcohol consumption (alcohol drinking times) Alcohol Drinking# 0: no; 1: 1-2/week; 2: 3-6/week; 3: 7-10/week; 4: 10/week 0: alcohol drinking times 1/week 1: alcohol drinking times ≧1/week Age (ys) Alcohol Drinking (n) No Alcohol Drinking (n) Male 51.65 ± 18.24 392 86 Female 51.44 ± 18.10 328 134 OR= 1.86, p0.0001 χ2=15.894 Table 2. Subjects # h2=0.393(P=1.81E-26) in 6006 individuals from1131 pedigrees Table 1. Phenotypes * Methods: Statistics LD analyses with Haploview (/mpg/haploview/); Allelic and haplotypic association tests implemented in HelixTree (Golden Helix, Bozeman, MT, USA). Sl