抗疟疾类药物研究进展课件.ppt

此 ppt 下载后可自行编辑 抗疟疾类药物研究进展 疟疾病的介绍 抗疟疾药的发现 现代抗疟药的开展历程 结语 目 录 疟 疾 Q: 什 么 是 疟 疾— 血液中的暴乱 ？ 疟疾〔 malaria 〕是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直接导 疟 疾 致的，一般通过蚊子叮咬传播。迄今为止人类发现了 4 种疟原虫， 分别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫以及卵形疟原虫， 其中危害最大的是由恶性疟原虫和间日疟原虫引起的恶性疟和问 日疟。 疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织 ( WHO ) 统计，每年全球发病人数达 3 ～ 5 亿，年平均死亡人数高达 100 ～ 200 万。该病主要分为 4 个时期潜伏期，发冷期，发热期和 出汗期，因此临床上主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发 热、多汗，长期屡次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健 康。 疟 疾 疟 疾 疟 疾 抗 疟 疾 药 的 发 现 现 代 抗 疟 药 的 发 展 历 程 喹啉类药物 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 人工合成喹啉类抗疟药 人类不断探索治疗及预防疟疾的药物， 19 世纪末到 20 世纪中 期从天然药物向人工合成药物转变。 1891 年德国科学家古特曼 ( Gutt — mann) 和埃利希 ( Ehrilch ) 从亚 甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲 蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这一 实验结果说明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响。 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 在此根底之上，德国人在 1925 年将类似碱性侧链引入喹 啉环，其具有相当高的抗疟活性，即成功地合成了第一个抗 疟药扑疟喹啉，该药为化学药物治疗疟疾开辟了新纪元。 N 喹啉 扑疟喹啉 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 1934 年，德国人安德撒 (Andersag) 合成了以氯喹为代表的 4- 氨基喹啉类抗疟药。 氯 喹 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 由于疟原虫对氯喹抗药性的产生，促使对氯喹构效关系进 一步的研究改造。使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得 到咯萘啶 ( 又名疟乃停 ) ，大量研究说明 , 它能有效杀灭裂殖体 , 不管口服、肌肉注射或静脉点滴 , 抗疟疗效显著。 咯萘啶 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 通过不同结构的连接子将两个 4- 氨基喹啉分子相连形成双 喹啉是克服 CQ 耐药性的策略之一。这种改造的大体积的双分 子不易与恶性疟原虫中 CQ 耐药转运子〔 PfCRT 〕结合域契合 ，而其中 4 个碱性基团使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹 〔 piperaquine ), 但广泛使用后其耐药性迅速增加，如对疟原虫 的 IC 50 为 240~320nmol/L 。但在未使用过哌喹的非洲地区，对 已经产生了氯喹耐药性的疟原虫仍旧保持较高的敏感性，其 IC 50 分别为 36nmol/L 。 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 在第二次世界大战期间，由于金鸡纳树皮供给被干扰的情况下 ， 1950 年美国合成了以伯喹为代表的 8- 氨基喹啉类的抗疟药。 伯喹 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- PQ 的过氧二硫酸盐的氧化产物，对约氏疟原虫感染小鼠显 示体内保护疗效。 8- 氨基喹啉环取代物同样显示出较高的药效活性。如 Jain 等 报道了具有潜在抗疟活性的化合物 A 〔 R=OC 5 H 11 , R 1 =C 2 H 5 , R 2 = H 〕和 B 〔 R=OC 8 H 17 ,R 1 =C 2 H 5 , R 2 =H 〕。 氧 化 产 物 化 合 物 A B 和 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物 展 历 程 --- --- 由于扑疟喹啉毒性较大，在 20 世纪 20-50 年代，伯喹和 氯喹成为治疗疟疾的最正确药，其中 8- 氨基喹啉类抗疟药〔 除了伯氨喹，还有扑疟喹、戊烷喹等〕用于治疗继发性红 细胞外期的疟疾病症有较好的疗效， 4- 氨基喹啉类抗疟药 〔除了氯喹，还有羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等〕 对红细胞内期的疟原虫有杀灭作用。 现 代 抗 疟 喹 药 啉 类 的 药 发 物