tau蛋白及其基因作为药物靶点在制备治疗糖尿病药物中的应用发明专利.docxVIP

tau蛋白及其基因作为药物靶点在制备治疗糖尿病药物中的应用 技术领域 本发明涉及糖尿病治疗技术领域，具体而言，涉及tau蛋白及其基因作为药物靶点在制备治疗糖尿病药物中的应用。 背景技术 糖尿病是一种常见的慢性疾病，全世界约有10％的成年人患有糖尿病，其并发症的产生也加剧了经济和医疗负担。2011年美国在糖尿病的支出达到4650亿美元，占成年人所有医疗保健费用的11％。中国是世界上糖尿病患者最多的国家，并且还在逐年上升，我国在1980年的患病率为0.67％，而到2013年，我国已有11％的成年人(约1.54亿)患有不同程度的糖尿病。这些数据都表明全世界糖尿病在的发病率都显著上升，并且造成了严重的医疗负担和经济负担。 糖尿病是一种代谢系统疾病，其主要的特征是高血糖，可通过外源性补充胰岛素和口服药物增加胰岛素的分泌、降低肝糖原的释放、增强骨骼肌和脂肪对糖的利用，以及降低日常饮食中糖量的摄入来改善症状。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病：Ⅰ型糖尿病患病较为少见，约为Ⅱ型糖尿病患者的十分之一，多发病于儿童和青少年时期，发病机制是胰岛β细胞的破坏，通常是自身免疫性胰岛β细胞的破坏，导致胰岛素缺乏或是分泌量较低，无法满足机体正常需求，需外源注射胰岛素降低血糖。Ⅱ型糖尿病是主要的糖尿病类型，发病机制是由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。胰岛素抵抗需要胰岛β细胞产生更多的胰岛素才能满足需求量，从而导致短期内胰岛β细胞数量和功能的增加。此外，还有一种特殊的糖尿病类型-妊娠糖尿病，主要病因是妊娠期出现胰岛素耐受现象。 糖尿病的并发症历来是医学重点，糖尿病并发症分为急性代谢并发症和慢性并发症。急性代谢并发症包括异常高血糖引起的糖尿病酮症酸中毒(高血糖)和低血糖导致的昏迷(低血糖)。慢性并发症包括大血管(加速心血管疾病，导致心梗和脑血管疾病)和微血管并发症(例如，糖尿病会影响肾脏，视网膜和神经系统)。基于糖尿病干预和并发症流行病学研究，Ⅰ型糖尿病患者慢性并发症中约47％患有视网膜病变，17％患有肾病综合征，14％患有心血管疾病。而Ⅱ型糖尿病各种慢性并发症所占比例在不同人种中差异较大，亚洲人似乎有更高的肾病综合征患病率，但心血管疾病的发病率低于白种人。一项在亚洲、非洲、南美洲和欧洲包含27个国家的研究表明，约有50％的Ⅱ型糖尿病患者患有微血管并发症，27％的Ⅱ型糖尿病患者患有大血管并发症。此外，大血管和微血管疾病在糖尿病患者中的发病率比在正常人中分别至少高2-4倍和10-20倍。这些数据提示糖尿病不仅会影响机体的糖代谢系统，还具有很高的并发症患病风险。 但目前，针对糖尿病通常以使用胰岛素为主，靶点较少，对糖尿病仍需要更多的治疗靶点。 发明内容 本发明的目的在于提供tau蛋白及其基因作为药物靶点在制备治疗糖尿病药物中的应用。本发明提供了新的糖尿病的治疗靶点，即tau蛋白或tau基因，通过靶向tau蛋白或tau基因抑制tau蛋白的活性、抑制tau基因和/或tau蛋白的表达、或者干扰tau蛋白的生物功能能够实现糖尿病的治疗。本发明为糖尿病的治疗和药物研发或筛选提供了新的思路和策略。 本发明是这样实现的： 本发明的实施例研究创造性地发现，tau蛋白在胰岛素分泌中具有重要的调控作用；并通过对tau蛋白的活性、tau基因的表达和tau蛋白的生物功能的调控等多种实验进行了验证，揭示抑制tau蛋白的活性、抑制tau基因的表达或抑制tau基因的表达能够促进胰岛素向胞外分泌，降低血糖水平。tau蛋白或tau基因为可以作为治疗糖尿病的靶点，本发明为糖尿病的治疗和药物研发或筛选提供了新的思路和策略。 基于此，一方面，本发明提供以tau蛋白或tau基因为靶点的试剂在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用，所述试剂具有如下作用中的一种或多种： (1)抑制tau蛋白的活性； (2)抑制tau基因和/或tau蛋白的表达； (3)干扰tau蛋白的生物功能。 基于本发明公开的内容，可以将能够抑制tau蛋白的活性、抑制tau基因的表达或干扰tau蛋白的生物功能的试剂作为预防或治疗糖尿病药物，本发明为上述试剂提供了新的用途，也为糖尿病的治疗提供一种新的药物选择。 可选的，在本发明的一些实施方案中，具有抑制tau基因的表达作用的所述试剂为siRNA、shRNA、反义RNA、核酶或基因编辑载体。 可选的，在本发明的一些实施方案中，所述基因编辑载体为CRISPR-Cas9基因编辑载体或TALEN基因编辑载体。 基于本发明公开的内容，本发明的一些实施方案中，本领域技术人员容易想到通过表达合适的核酸分子来抑制tau基因(哺乳动物例如人的tau基因序列是本领域技术人员容易获得的)表达。这类核酸分子包括但不限于siRNA、反义RNA、核酶和基因编辑载体。siRNA是长20到25个核苷酸的双链RNA，参与RNA干