Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用发明专利.docxVIP

Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用 技术领域 本发明涉及生物医药领域，特别涉及Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用。 背景技术 β细胞质量减少和/或β细胞功能受损被认为是导致所有类型糖尿病发生的主要原因。在啮齿动物和人类中，β细胞质量减少是由于新生、凋亡、增殖、去分化和转分化的失衡。mTORC1途径通过胰岛细胞周期蛋白D2调控β细胞增殖。除了β细胞质量的减少，也有证据表明胰岛素分泌的功能障碍(特别是葡萄糖刺激的第一时相胰岛素释放)在2型糖尿病的发展中起着关键作用。胰腺β细胞在葡萄糖刺激下以双相方式合成和分泌胰岛素，这对维持体内的葡萄糖稳态至关重要。葡萄糖通过葡萄糖转运体1/2(GLUT1/2)进入β细胞，通过糖酵解和Krebs循环代谢，导致细胞ATP/ADP比值增加，随后关闭ATP敏感钾通道，随后电压依赖性钙通道开放，随后钙离子内流到β细胞，触发信号诱导含胰岛素分泌颗粒的胞吐。胰岛素分泌途径中任何一步的胰岛素生物合成和胞吐过程的障碍都会直接影响胰岛素的分泌和葡萄糖代谢。然而，在生理和病理生理条件下调节β细胞质量和胰岛素分泌的机制仍未完全确立。 发明内容 有鉴于此，本发明提供了Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子中的应用。 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 本发明提供了Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用。 在本发明的一些具体实施方案中，所述调节为正调节。 在本发明的一些具体实施方案中，所述β细胞功能障碍包括β细胞胰岛素分泌功能障碍、β细胞增殖受损或凋亡增加中的一种或多种。 本发明还提供了Rheb1的上调在制备促进β细胞增殖的制剂、制备β细胞凋亡的抑制剂，制备Rheb1调节的信号通路的促进剂，制备增强β细胞质量、改善β细胞功能和/或改善β细胞胰岛素分泌功能的制剂，制备预防和/或治疗β细胞功能障碍的药物，制备改善动物糖耐量的药物，或作为治疗糖尿病的靶点在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。 在本发明的一些具体实施方案中，所述Rheb1调节的信号通路包括mTORC1信号通路。 在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过增强CyclinD1/2的表达和/或减少β-细胞的凋亡，和/或Rheb1通过促进依赖mTORC1信号通路的增殖而增加细胞大小和细胞数量，从而上调β-细胞质量。 在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过激活mTORC1信号通路上调GLUT2表达和/或改善线粒体功能。 在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过激活mTORC1信号通路改善β细胞的GSIS。 在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过调节葡萄糖摄入和/或线粒体活性来促进β细胞胰岛素分泌。 本发明发现，Rheb1是一种GTP结合蛋白，在细胞增殖、生长和细胞周期调控中发挥重要作用。我们最近发现，干扰巨噬细胞中Rheb1的表达可以抑制炎症和预防动脉粥样硬化。此外，我们发现Rheb1促进了小鼠棕色脂肪的产热，但抑制了白色脂肪组织的褐变。在胰腺β细胞中，mTORC1通路已被证明能正向调节β细胞的功能和特性。矛盾的是，有研究还发现了mTORC1以维持胰腺β细胞的未成熟表型。鉴于Rheb1在mTORC1上游的功能，这些发现提示Rheb1在调节β细胞识别和/或功能方面可能发挥作用。 在这项研究中，我们发现Rheb1在人类胰岛中高表达，并且与对照小鼠相比，链脲佐菌素(STZ)处理的小鼠胰岛中Rheb1的表达水平受到了极大的抑制。我们使用了三种不同的动物模型，即胰腺特异性Rheb1基因敲除小鼠(Rheb1?pKO)、胰腺β细胞特异性Rheb1基因敲除小鼠(Rheb1?βKO)和他莫昔芬诱导的β细胞特异性Rheb1基因敲除小鼠(Rheb1?Tm-βKO)，以探讨Rheb1在调节胰腺β细胞质量和功能中的作用。在正常饮食条件下，人和小鼠胰腺β细胞中Rheb1的靶向缺失对β细胞特性没有影响，但显著抑制了β细胞的增殖，促进了细胞凋亡，缩小了β细胞的大小和质量，并加重了糖耐量。Rheb1通过以mTORC1依赖的方式调节GLUT的表达，正向调节人和小鼠β细胞的葡萄糖摄取。我们的研究确定Rheb1是β细胞质量和功能的关键调节因子，为糖尿病的治疗提供了一个潜在的靶点。 附图说明 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。 图1示实施例1的实验结果；其中，(A-B)分别用RT-PCR和Western blot检测Rheb1的mRNA(A)和蛋白(B)在人体不同组织中的表达，Pan，胰腺；Sp，脾脏；EWAT，附睾白色脂肪组织；SWAT，皮下白色脂肪组织；(C)人胰腺切片中Rheb1和胰岛素的免疫细胞化学定位，有代表性的图像被显示，类似的图像在另外3个独立的实