PD-1抗体临床药理学介绍.pptx

PD-1抗体临床药理学介绍概要：一、抗 PD-1 /PD-L1 抗体的结构相同点 二、抗 PD-1 各抗体的结构不同点三、PD-1/PD-L1 抗体 PK 行为不同 四、PD-1 各抗体 PK/PD 行为不同 五、PD-1 抗体药效的差异六、影响 PD-1 抗体 PK/PD 的因素一、抗 PD-1 /PD-L1 抗体的结构相同点PD-1 和 PD-L1 都是 IgG 的单克隆抗体，都是由两条轻链和两条重链组成。 上半部分称为可变区，跟抗原结合，决定药物的药效。比如 Pembrolizumab的活性比 Nivolumab 强，原因是上半部分的结合率不一样。 下半部分跟体内的半衰期有关，是体内主要清除的片段。所有的抗体根据糖基化水平的不同，分为 1-4 种类型。FDA 批准的抗体大多是 IgG1 的抗体，自从 PD-1 抗体出现后，就出现了 IgG4 的抗体。以前的抗体比如 Avastin 都是跟肿瘤表面的抗原结合，起到信号传导阻滞作 用。另一方面，下半段抗体的糖基化会跟 NK 细胞或巨噬细胞结合，启动 ADCC 和 CDC 作用，把肿瘤细胞杀死。所以每个抗体如果它的 ADCC 作用强，抗体的活 性是更强的。比如 PD-L1 抗体只有 Avelumab 不一样，保留了 ADCC 和 CDC 作用。而 PD-1 抗体，是针对 T 细胞表面的抗原，我们不希望 T 细胞被抗体结合的免疫细胞杀死， 所以我们不能采用 IgG1 单克隆抗体，只能采用 IgG4 单克隆抗体。IgG4 抗体无 ADCC 和 CDC 作用，很大的缺点是不稳定，必须进行后续的加工修饰。另外，IgG2 和 IgG4 不容易产生抗抗体，所以在使用时我们发现 PD-1 抗体 的使用剂量比 PD-L1 抗体的剂量低很多。而 PD-L1 抗体是 IgG1 抗体，针对的是 表达在肿瘤细胞上的抗原，所以容易产生抗抗体，所以需要更多的剂量来弥补产 生的抗抗体。目前国内外批准的 PD-1 抗体都是 IgG4 抗体，而且都进行了后续的加工—— S228P 的修饰，这些是没有差异的。PD-L1 抗体是 IgG1 单抗具有 ADCC 和 CDC 作用，而 Atezo 和 Durva 进行了 Fc?R 段的改良，去掉了 ADCC 和 CDC 作用。只有 Avelumab 保留了 ADCC 和 CDC 作用。所以 PD-L1 抗体之间是不同的。PD-1 的 IgG4 抗体 S228P 修饰：-通过将高亲和力的小鼠抗人 PD-1 抗体的可变区序列移植到含有稳定的 S228P Fc 突变的人 IgG4-κ同种型框架上产生帕博利珠单抗。-帕博利珠单抗在 228 位用丝氨酸代替脯氨酸，这种突变已被证明能稳定链 间二硫键的形成，阻止 Fab 臂交换。克服了 IgG4 不稳定性引起免疫治疗临床疗 效和毒性的不可预测性。二、抗 PD-1 各抗体的结构不同点抗 PD-1 各抗体因为氨基酸序列、等电点等等的不同，导致了抗体的特性不 同。包括抗体的人源化水平和糖基化水平不同、结合位点和特异性不同等。比如：我们在很多试验当中可以看到 Nivolumab 可以和 Ipilimumab 联合， 而其他的没有跟 Ipi 联用，原因是 Nivo 不会跟 CTLA-4 这个靶点联合，所以不会 产生跟 CTLA-4 的交叉反应。另外，各抗体抑制 PD-1 和 PD-L1 的结合不同，从而激活 T 细胞的 EC50 值也 是不一样的。释放细胞因子的量和类型也是不同的。而且药物体内 PK 分布也不 同，半衰期也不同。1、PD-1 的 IgG 抗体人源化水平、糖基化水平不同——影响抗体产生。单克隆抗体都来自于小鼠，所以免疫原性很强。因而可能产生抗抗体，抗抗 体把抗体中和掉，同时加快抗体的清除。另外抗体间的个体差异，也是抗抗体的产生导致的。所以抗体一般是人源化和全人源化。人源化比全人源化亲和力更强，糖基化 水平不一样。-如果是跟抗原结合部位的糖基化，就会导致药物跟抗原的亲和力降低。-如果在下半部分糖基化，就会使抗抗体产生的机会增加。以上表格罗列了各大 PD-1 和 PD-L1 药物的抗体类型及抗抗体的产生。 NIVO 和 Pembro 是相似的，都无糖基化修饰和无 ADCC 作用。特瑞普利在糖基化修饰，抗抗体的产生为 15.4%。卡瑞利珠单抗虽然有糖基化修饰，但无 ADCC 和 CDC 作用。PD-L1 抗体中只有 Avelumab 有 ADCC 作用。所以 PD-L1 抗体产生抗抗体的机 率总体比 PD-1 抗体更高。但中和性抗体，也就是把抗体磨灭的抗抗体产生的机率都是低于 1%。2、PD-1 各抗体复合晶体结构差异——结合位点、Kd、特异性下表为 PD-抗体的特征汇总，包括：结合区域、结合面积、分子量、Kd 值、