新药药效学研究的思路和方法.pptx

新药药效学研究的思路和方法;主要内容;新药研究的三个阶段和审评尺度;新药研究的法律法规及指导原则;《药品注册管理办法》（局令第28号）;新药申报中药理毒理研究内容及要求;药理毒理研究资料内容;复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料（无/22） 致突变试验资料及文献资料（25/23） 生殖毒性试验资料及文献资料（26/24） 致癌试验资料及文献资料（27/25） 依赖性试验资料及文献资料（23/26） 非临床药代动力学试验资料及文献资料（28/27） ;药理毒理研究资料内容;化学药品注册分类; 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 ;新药申报对药理毒理研究资料的要求;化药注册分类及申报资料项目要求;化药注册分类与第17号资料;药效学研究的一般原则和要求;药效学研究的一般原则;随机原则;区组随机法;对照原则;重复原则;药效学研究的常用方法;药效学研究的常用给药方法;新药药效学研究的要求（１）;新药药效学研究的要求（２）;新药药效学研究的要求（３）;新药药效学研究的要求（4）;主要药效学试验资料及文献资料（中20/化17）;主要药效学资料最终评价;主要药效学资料常见问题（解释，补做）;药效学实验要考虑的问题;对受试药物的要求;如何选取动物模型？;动物模型;实验动物;如何选择实验动物？;４选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。（猕猴、犬、猫、猪等） ５选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用的实验动物（SARS:果子狸,禽流感：鸡） ６实验动物的选择和应用需注意符合相应的国际规范（GLP、3R原则）;动物实验应注意的问题;观察指标如何选择？;如何确定药效学试验的剂量？;考虑长毒剂量设计：药效试验高剂量组应低于长毒试验的中剂量组或低剂量组，为此药效试验的高剂量组，不宜超过人用量的20倍(指大鼠试验)。 根据预试验测定剂量：通过预试验找出最小有效量，再做正式试验。预试验应以等效剂量为标准进行预摸。正式实验时常常以等效剂量作为中剂量，大、中、小剂量差为2～3的等比级数为宜。 ;如何设置剂量组？;不同种属动物和人用剂量之间如何换算？;表１动物与人体的每公斤体重等效剂量折算系数表;表2?不同动物剂量折算系数;怎样给动物麻醉？;常用局部麻醉剂 普鲁卡因：毒性小，见效快， 0.5%～1%用于局部浸润麻醉； 利多卡因：见效快，组织穿透性好， 1%～2%用于大动物神经干阻滞麻醉， 0.25%～0.5%用于局部浸润麻醉。 ;常用全身麻醉剂 乙醚：安全度大，麻醉深度易于掌握，麻醉后恢复快。适用于各种动物，尤其是做慢性实验的动物。 戊巴比妥钠：一次给药的有效时间可延续3h ~ 5h，毒性小，便宜。常配成3%生理盐水溶液，可加温溶解，在常温下放置1～2月不失药效。适用于急性动物实验。狗，iv 或ip 30 ~35mg/kg，猫、兔、鼠 ip 40～45mg/kg。 ;如何设立对照组？;阳性对照药的选择要求;一个受试药可能有几个阳性对照药； 阳性药可设一个或多个剂量组； 给药时间和给药途径既要考虑受试药物能完全发挥作用，也要兼顾阳性对照药的作用特点，不强求同步一致。 模型阳性药必须作出阳性结果，否则有理由怀疑所选方法和指标的可信度。 ;每组样本量如何确定？;如何进行数据统计？;数据在Χ±3s之外的属异常数据，要分析原因。 使用方差分析，要进行方差齐性检验。如两组的S相差一倍以上即为方差不齐。 使用t检验，要进行正态性检验。如均数两侧之差大于2×√n，即为明显偏态。 有无不定值。有＜10，＞30等不定值的资料时，不宜用均数作t检验．可改用中位数表达。作Mann—whitney秩和检验，等级和检验，或序值法检验。;有无时序关系。有用药前及用药后(包括各时间)的资料，应以各组用药前数据及用药后变化率或变化值进行两组t检验，不宜以用药后实测值进行检验。（如体温、血压变化等）;如何撰写主要药效学申报资料？;实验环境。 方法　剂量、给药周期设置依据。　 结果 见后面。 讨论　受试药的疗效，作用范围和强度，起效快慢和持续时间，与同类药（或原剂型）的比较，对试验有关问题的解释和分析。 结论　对受试药做出客观评价。 参考文献 实验日期、单位地址、试验者（职称）、联系人、电话等 ;实验结果的表达;数据表达：详细，并有原始资料。均数至少有3位有效数字，标准差有2位有效数字，均数的小数位数应与标准差相同。应写均数、标准差、例数、p值情况。 图标表达： ** p　0.05 统计表达：无显著意义，有显著意义，有非常显著意义。应写明统计方法。;常用的参考书目;１徐叔云，卞如濂，陈