新药药代动力学研究方法.pptx

新药药代动力学研究;新药药代动力学研究;新药药代动力学研究;新药研究、开发及上市的药代动力学研究;新药药代动力学研究;新药早期(先导化物)研究: ;新药早期药代研究; 临床前（动物）药代动力学研究 ;进行临床前药代动力学的基本要求;建立分析方法。 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。 药物吸收。 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 组织分布。 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。 ;7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。 8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。 ;药品注册中临床前药代研究的技术要求: ;2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA) 3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法 4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I- 5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。 ; 分析方法学研究的考察;4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低三个浓度。回收率在80-120%范围内。 5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应10-20%。 6. 样品稳定性。 7. 质控。 ;试验药品;试验动物选择; 血药浓度经时变化试验目的和内容 ;剂量的确定和给药途径;1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除三个时相的动力学规律。 2. 吸收相至少2个采血点. 3. 平衡相至少3个点. 4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。 ;; 药代参数的估算;家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数(n=5);提供资料;多次给药试验;单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数; 血管外给药的药物吸收试验;药物的组织分布 ;组织分布;药物的血浆蛋白结合率试验 ; 药物排泄试验 ; 药物生物转化(代谢) ; 药酶诱导和抑制作用 ;CYP 典型底物 Km IC50 Ki 1A2 非那西丁 54 1000 519.2 2A6 双香豆素 0.34 1000 253.7 2C9 甲苯磺丁脲 120 532 290.2 2C19 S-美芬妥英 36.1 1000 419.3 2D6 异喹胍 57.5* 53.3 * 39.9* 2E1 氯唑沙宗 30.4 146 55.2 3A4 红霉素 55.8* 56.5 * 39.1* ; 讨论和结论 ;新药、新制剂的生物利用度/生物等效性试验研究 ;BA和BE的意义和应用;生物利用度试验-- 临床前(动物)生物利用度试(生物药剂学) ;剂量: 一般应用有效剂量. 不同剂型(制剂)和研究目的, 试验内容要求不同: *普通制剂: 单剂量给药交叉试验。 *特殊剂型, 缓, 控释制剂: 单剂量或多剂量给药交叉试 验。 ; 药代参数估算 单剂量试验主要药代参数: 用房室模型或非房室模型求药代参数, 但其中 a) AUCo-t 以梯形法计算。 b) AUCo-∞ 按下式计算: AUCo-∞=AUCo-t+Ct/λz 2. t为最后一次采血时间; Ct为末次的药物浓度, λz为药-时曲线末端部份求得的消除速率常数. 3. Cmax和Tmax 以实测值表示。 4. 生物利用度: F%=AUCT/AUCR×100% ;多剂量生物利用度试验主要药代参数 ;生物等效性评价 ; 生物等效性分析和评价;对存在内源性物质干扰的药物, 如钙剂、铁剂、激素维生素等, 应重点解决分析方法问题. 有些药物需同时进行药效学BA/BE试验, 如口服或局 部用药的胰岛素剂型研究。 复方制剂B