新药研发过程及项目管理课程.pptx

新药研发过程及项目管理;提纲;新药研发流程;;研发项目管理;药物研究院;立项调研;课题组成立;课题协调人工作职责 建立并逐步完善课题小组 制订研发计划 组织实施：直到生产上市，至少6批 全过程监督管理 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。 ;课题组成立，制订研究计划 着手准备申报资料 质量标准形成初稿 申报资料基本成型 申报资料最终定稿（召开全体会议） 收到补充资料通知 课题遇到问题;季度任务目标管理;技术资料的审查;原料药研究;原料药研究内容;工艺开发;工艺参数研究 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化； 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。 ;打通合成路线 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品； 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通； 根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。 ;过程控制和杂质谱分析 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制； 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析； 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。 ;杂质制备 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备； 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。 ;盐、晶型和粒度研究 1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。 对药物的多晶现象进行研究，并和???研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制； 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型； 粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加工成具体粒度。 ;样品检验和杂质追踪： 样品首次送检 送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根据反应物料平衡方程式开发分析方法； 送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进行初步研究。 起始原料 外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间体和粗品，以便于分析人员开发分析方法。 ;杂质追踪 基本确立申报路线后，工艺人员需按步骤提供反应原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析，以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质，必须解析其结构，推测并验证转化途径。 杂质限度研究 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。 ;样品制备和使用： 精制工艺 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每一环节所去除的杂质种类或目的。 终产品的精制原则：通过合理设计，有效去除各种杂质，获取符合药用要求的终产品。 ;样品制备 按拟定申报路线和工艺制备样品 样品检验 样品使用前，必须经过HPLC、GC等检验，关键质量指标合格后方可交给有关部门使用。 样品统计 需按项目分类列表统计样品信息，包括批号、批量、检验报告、使用量、剩余量、使用部门、使用日期等信息。 ;工艺验证;制剂研究;处方开发过程;选择剂型： 原料药 基本性质：化学名称结构式分子式分子量性状、引湿性、生物药剂学分类…….. 用量（规格） 晶型 溶解度：不同PH 粒度 稳定性 辅料相容性;处方工艺开发 辅料筛选： 粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣成分 型号、用量 粉体学性质比较：休止角、堆密度、振实密度、压缩指数、豪斯比、可压性、中间体含量均匀度 溶出度比较：溶出曲线 ;初步确定处方、制法 实验室样品与参比制剂溶出曲线相似度比较 处方工艺再调整 溶出曲线再比较： 相似因子高于50，差异因子低于15。 确定工艺;中试工艺;对原辅料的要求;直接接触药品的包装材料;仪器设备;成品储存及使用;参比制剂;稳定性试验;质量研究;原料质量研究过程;制备粗品、小试样品和精制品 优化检测条件，参与过程跟踪、鉴定、纯度； 确定晶型和