《慢性粒细胞白血病发病机制》课件模板.ppt

BCR-ABL和信号转导 现在已经认为p210BCR-ABL酪氨酸磷酸化激酶活性是人类费城染色体阳性白血病发生的起因。与主要定位于细胞核中的ABL蛋白不同， p210BCR-ABL定位于细胞质中，因而更容易与各种分子发生相互作用，尤其是信号转导通路中的分子。作为癌蛋白，P210BCR-ACL可结合20多个细胞蛋白和（或）使其磷酸化。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的一个亚单位结合p210BCR-ABL;而BCR-ACL依赖性细胞株和原代CML细胞的增殖需要这种相互作用。 BCR-ABL作用于促丝裂素原活化蛋白激酶（MAPK）引发的信号通路和相互作用是多重和复杂的。 一种RAF编码的丝氨酸 - 苏氨酸激酶活性被p210BCR-ABL调节。RAF表达下调既抑制CML细胞的BCR-ABL依赖性生长，又抑制正常造血祖细胞的生长因子依赖性增殖。 BCR-ABL转化细胞的效率受一种衔接蛋白的影响，这种蛋白可将酪氨酸激酶信号传导至RAS。这一过程涉及生长因子受体结合蛋白2（GRB2）。p210BCR-ABL也激活RAS多重替代途径。BCR-ABL可持续激活PI3K并生成肌醇脂，且通过下调诸如PTEN和SHIP1等多聚磷酸肌醇抑癌基因而使PI3K失调。 在p190BCR-ABL转基因小鼠的白血病组织中，Hef2也结合CRKL。Hef2基因编码的蛋白可加速RAS编码的蛋白和神经纤维瘤蛋白的GTP水解，并参与整合素的信号通路。在造血细胞中，神经纤维瘤蛋白通过RAS负向调控粒细胞- 单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的信号转导。P62DOK，其酪氨酸处于持续磷酸化状态，并与p120RAS GAP蛋白相联结，在c-kit受体激活时发生快速酪氨酸磷酸化，也与ABL相关联。 p210BCR-ABL介导的转化也需要核因子（NF）-κB的激活。p210BCR-ABL的表达通过核转移引起NF-κB依赖性转录的激活。 表达p210BCR-ABL的细胞株也具有JAKS激酶、信号转导和转录激活因子（STATs）（通常是STAT5）的持续活化。由BCR-ABL急性转化的原代小鼠髓细胞中STAT5也被激活；p210BCR-ABL使IL-3的β亚基、GM-CSF受体和JAK2磷酸化，并与其免疫共沉淀。ABL和BCR都是GTP结合蛋白家族Rho228,229和生长因子结合蛋白GRB2的多功能调节蛋白，GRB2将酪氨酸激酶与RAS联系起来，并与BCR-ABL和核苷酸交换因子Sos形成复合物，导致RAS激活。 加速期、急变期的发病机制 虽然酪氨酸激酶抑制剂治疗显著延长了慢性期向加速期和原始细胞危象的发展，但这种转变的风险仍然存在，因为经BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂处理的CML干细胞未发生凋亡。 CML加速期的开始被认为出现在一个携带有BCR-ABL融合基因的粒 - 单核祖细胞。由慢性期CML转变为加速期并进而转变为原始细胞危象，或直接由慢性期转变为原始细胞危象被认为至少经过以下7个分子过程：（1）成熟停滞，（2）基因组监视失败，（3）不能进行充足的DNA修复，（4）突变子表型出现，（5）端粒缩短，（6）肿瘤抑制因子功能缺失，（7）未知因素。 由慢性期转变为加速期过程的显著特点是BCR-ABL表达的增加。而在mRNA BCR-ABL转录上调的基础上，出现其他细胞遗传学异常，这种情况大约出现在50%-65%持续Ph染色体阳性的患者中。在原始细胞有淋巴细胞表型的CML急淋变中，约有50%的患者出现P16 / ARF基因突变，约有20%的患者发生Rb基因的突变。在原始细胞具有粒细胞表型的CML急粒变中，大约25％的病例含有p53突变的细胞。通过敲除p53功能的转基因小鼠实验证实，p53功能的缺失具有促进人慢性期CML克隆转化的作用。作为p53基因家族的一员，p51 / p63在CML慢性期并没有突变，但在急变期，约有8％的患者出现P51/P63的突变。 大约65％的病人，除了有Ph染色体，还有其他细胞遗传学的异常。双Ph染色体，8号染色体三体和等臂染色体17p是最常见的继发性改变。异常的mRNA和蛋白质产物p210BCR-ABL见于转化为急性白血病病人的骨髓和血细胞中。 （Excellent handout training template） 慢性粒细胞白血病发病机制 干细胞的定义和性质 如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形态和表型几乎没有区别。 虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞白血病干细胞的维持至关重要的，相关的机制和信号转导途径仍然不好定义。最近的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信号是维持正常和CML干细胞必不可少的