HME(热熔挤出)工艺.doc

在制药行业，药物活性成分(API)通常与各种辅料或载体混合制备成最终的药物产品———热熔挤出(Hot Melt Extrusion, HME)技术则是利用挤出机将API均匀分散于聚合物基载体中的连续工艺，如图1所示。FDA现在大力鼓励HME这种连续生产的工艺，国外众多药企也纷纷投身于其中，开展相关的研究和应用。 热熔挤出的工艺流程 热熔挤出过程中，API和载体以及各种辅料加入挤出机后，在挤出机的机械作用力和机筒外加热量的作用下，首先将物料熔融，然后进行分布和分散混合使API和各种辅料均匀分散于载体中，再进一步进行脱挥操作将降解的小分子和水分等从物料中脱除，最后由挤出机螺杆建压将物料从机头挤出。物料从挤出机中挤出后，可以采用风冷、水冷、冷却辊等进行冷却定型，最后根据药剂的需要进行粉碎、切粒或者收卷等，如图2所示。 热熔挤出的优点 无论制药行业还是学术界，都认为HME正在成为一项创新性药物传递技术。HME技术是一项多学科交叉的先进技术，将工程技术和药学创造性地衔接起来进行药物传递研究。热熔挤出技术具有如下优点： 连续工艺 更少的工艺步骤 可重复性高 无溶剂 可在线监测 低的固定投资 热熔挤出具有的多单元操作(输送、熔融、混合、脱挥和泵送)并可在线监测，符合FDA鼓励的PAT Initiative连续工艺，因此应用潜力巨大。 传统间歇法制药工艺包括高速湿法制粒、喷雾干燥制粒和流化床制粒等，较之HME技术，具有如下无可避免的缺点： 批次之间的波动风险要求特别严苛的控制程序 成分改变的次序和方法 加入黏结剂的技术和时间 批次结束的时间点 产品开发阶段即需大型设备以避免放大的风险 (昂贵的)API的用量很大 难以在生产设备上生产少量样品 从设备放大和占地空间的角度对HME技术与传统间歇法比较可知，HME具有占地空间小，放大较易的优势 热熔挤出制药领域的应用 热熔挤出技术在制药领域的应用主要有提高药物的溶解度和生物利用度，制备缓控释或迟释制剂，制备定位释放制剂，非胃肠道贮库和局部药物传递系统和掩盖API的不良味道。 提高药物溶解度和生物利用度 生物制药分类系统(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根据药物在水中溶解度和在肠道内渗透性的不同，将药物分为4类，如图5所示。其中，Ⅱ类和Ⅳ类药物的溶解性均较差，而目前40%的在售、80%～90%的在研药物均被归于Ⅱ类和Ⅳ类，因此该类药物溶解度的提升对于改善其吸收意义重大。同时，正处于开发阶段的BCS II类和IV类API仍将不断增长，如图6所示。 18世纪末期JosephBrama为了生产铅管发明了挤出工艺。一直到19世纪中期，热熔挤出技术才开始应用于塑料工业，它首次用于电线的绝缘聚合物涂层的生产。如今热熔挤出技术不仅广泛用于聚合物制品的生产，而且也用于聚合物本身的生产与混合中。目前包括塑料袋、塑料布及塑料管等在内的超过半数的塑料制品的生产都采用了这项工艺。 后来，这种技术也慢慢的在制药领域兴起，并且逐步成为不可或缺的一门技术，现在人们都用热熔挤出技术制备颗粒、缓释片剂、透皮和透黏膜的药物转运系统等。为什么现在人们都比较青睐这种技术呢？原因主要是因为和过去传统的生产工艺相比，热熔挤出技术主要有以下优势： 提高难溶药物溶出度 制备缓释制剂有优势? 制备胃肠释放剂定位准确 改善辅料可压性? 切片工艺实现一步到位 为制备微丸开辟新径? 这么多的优点克服了以前制药行业的许多难题，似乎给这个领域带来了一个新的春天，下面本文将会从热熔挤出技术的处方设计中药物载体与载体的几个重要因数来介绍这种技术在进行处方设计时需要知道的知识，并且以三种典型的高聚物为例，详细说明高聚物在这个技术中的应用。? 热熔挤出技术的处方由药物、高分子和功能性辅料组成，以上组分在受热的过程中需要具备一定的物理和化学稳定性。当某些组分对热不稳定时，可以加入增塑剂，以降低高分子的熔点、操作温度和所需提供的剪切力，常用的增塑剂有PEG类和柠檬酸酯类。? 药物在载体中的高度分散，与载体的紧密结合，或与载体形成氢键，对药物溶出度的提高起着至关重要的作用，这就要求药物在热熔状态与载体具有良好的相容性，形成均匀黏流体或真液体，固化后形成稳定的固态溶液，在放置过程中，需要找到合适的参数，来预测药物和载体的相容性。? 溶解度参数(solubilityparameter)是反映物质基本结构信息的参数，表征了同种分子间的内聚能，包含了偶极力、色散力和氢键对内聚能的贡献之和，物质的结构和性质之间存在着必然的联系，在物质溶解过程中，溶质和溶剂的溶解度参数越接近，溶解能力越强，溶液的均一性和溶质的分散性越好。当药物和载体熔为液态后，有一个互相溶解的过程，药物相当于溶质，载体相当于溶剂，也存在着类似的规律。? Fors