GL类似物药物进展.docx

GLP-1 类似物药物进展 截止 胰高血糖素样肽（ glucagon-likepeptide ， GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括 GLP-1、GLP-2 两种类型。其中 GLP-2 具有促进小肠 生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而 GLP-1 具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具有生 物活性的 GLP-1 主要是 GLP-1（7-36 ）酰胺和 GLP-1（7-37 ），天然 GLP-1 可被二肽基肽 酶Ⅳ （dipeptidylpeptidase- Ⅳ ,DPP-Ⅳ）迅速水解失活 （半衰期小于 5min），不具有临床使用价值， 因此对 GLP-1 结构修饰， 掩盖 DPP-Ⅳ的结合位点， 延长半衰期并保证疗效 是该类药物研发的主要方向。 一、 已上市 GLP-1 类似物 目前已上市的 5 个 GLP-1类似物（表 1）包括艾塞那 肽 (Byetta/Bydureon,byAmylin/Lilly) 、利拉鲁肽 (Victoza/Saxenda,byNovoNordisk) 、 利司那肽 (Lyxumia,bySanofiAventis/Zealand) 、阿必鲁肽 (Tanzeum,byGSK)及杜拉鲁肽 (Trulicity,byLilly) ： 1. 艾塞那肽（ Exenatide ） 艾塞那肽（商品名 Byetta ）是第一个上市的 GLP-1 类似物，由 Amylin 和 Lilly 公 司于 1995 年开始联合研发， 2005 年 4 月获得 FDA的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾 液中分离出的 GLP-1 类似物 Exendin-4 ，与 GLP-1 大约有 53%的同源性。由于其 N 端第 二位由 Gly 代替了 GLP-1 中 Ala ，不被 DPP-Ⅳ降解，而相对天然 GLP-1 而言具有较长的 半衰期和较强的生物活性， 临床使用频率为每日 2 次。AstraZeneca 收购 Amylin 取得艾 塞那肽的全球开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂 BydureonPen，并于 2014 年获得 FDA批准。 Bydureon 给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。 24 周随机、开放标 签临床试验证明，一周使用一次 Bydureon 对糖化血红蛋白（ HbA1c）的降低幅度达 1.6%， 优于一日两次注射的艾塞那肽（ 0.9%）。另外，以色列的 Oramed公司正在开发艾塞那肽 的口服制剂 ORMD-0901，目前处于 1/2 期临床，适应症为 2 型糖尿病。 2. 利拉鲁肽（ Liraglutide ） 利拉鲁肽（商品名 Victoza/Saxenda ）由 NovoNordisk1996 年开始研发， 2009 年最 早于丹麦上市。利拉鲁肽是人 GLP-1(7-37) 链上 34 位 Lys 被 Arg 取代，在 26 位的 Lys 上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。 经脂肪连修饰后的， 增加了与白蛋白之间的亲和力， 从而降低了被 DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期到 11～15h，每天只需 一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低 HbA1c的 幅度可达到 1.1%～ 1.5%。2014 年 12 月 25 日， FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症， 每 日使用剂量为 3mg，高于其用于 II 型糖尿病的剂量 1.8mg。临床数据显示，连续 54 周 服用利拉鲁肽可减重约 6.4kg （ 6%）。 3. 利司那肽（ Lixisenatide ） 利司那肽（商品名 Lyxumia ）由法国 SanofiAventis 和 Zealand 公司共同开发，于 2013 年相继获欧洲和日本批准。利司那肽在艾塞那肽结构上去掉 38 位的 Pro ，并在 39 位的 Ser 接了 6 个 Lys，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长， 最高可达 6.5 小时， 可每日一次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对 GLP-1 受体亲和力较天 然 GLP-1 高出约 4 倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。 4. 阿必鲁肽（ Albiglutide ） 阿必鲁肽（商品名 Eperzan ）是由 GlaxoSmithKline 研发的每周一次皮下注射的长效 GLP-1 类似物， 2014 年首先在欧洲上市。 阿必鲁肽是将 GLP-1（7-36 ）链 8 位上的 Ala 替换成了 Gly ，再将两条经修饰