FGFR抑制剂的研究进展.PDF

专 题 　　吴建章 ，博士，教授，温州医科大学青年骨干教师，教学中坚。主要从事以天然 产物 / 短肽为先导的新药设计、合成、活性及分子机制研究，发现了多个具有抗肿瘤、 抗炎和抗氧化活性的候选药物。以第一或通讯作者在 J Med Chem 、Green Chem、Eur J Med Chem Apoptosis Bioorgan Med Chem Bioorgan Med Chem Letters 、 、 、 等杂志发表 SCI 论文 30 多篇，申请国家专利 13 项，参编《基因工程药物研究与应用》等三部专著。 获浙江省医药卫生科技二等奖 1 项，参与获省部级奖项 2 项、市厅级奖项 2 项，指 导本科学生获得“挑战杯”大学生课外学术科技作品竞赛国家一等奖 1 项。E-mail： wjzwzmu@163.com FGFR抑制剂的研究进展 谢静文，刘群鹏，郑智伟，陈潜，李物兰，吴建章，仇佩虹 温州医科大学药学院，温州　325035 摘要：成纤维细胞生长因子受体（FGFRs ）信号通路的异常激活与肿瘤、骨骼发育异常等多种疾病的发生、发展 具有密切关系。靶向 FGFRs 的抑制剂具有治疗相关疾病的潜力，越来越多的研究机构和制药公司将其作为具有 前景的治疗靶标，FGFRs 抑制剂已成为靶向药物研究的热点之一。对近年来 FGFRs 抑制剂药物的相关研究进展 进行了综述。 关键词：成纤维细胞生长因子受体；抑制剂；进展 DOI: 10.3969/j.issn.1674-0319.2018.05.008 成纤维细胞生长因子（fi broblast growth factors， FGFRc 两种亚型，D3 域的不同决定了FGFRs 的配 FGFs ）结合其受体（fi broblast growth factor receptors， 体结合特异性。FGFs 需要在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖 FGFRs ），激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚 （heparan sulphate glycosaminoglycan ，HSGAG ） 的 胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代 协助下结合FGFRs ，引起了FGFR 二聚化，导致其 谢调节等）等生物学过程中起着重要作用[1] 。FGFRs 胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活 是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine 化。活化的FGFRs 通过磷酸化而激活其底物PLC γ kinases ，RTKs ）， 其 家 族 包 括FGFR1 、FGFR2 、 和信号衔接蛋白FRS2 ，其底物再激活下游的MEK/ FGFR3 和FGFR4 四种受体，它们均由胞外区、跨膜 MAPK 、PI3K/AKT 、PKC 、STATS 等信号通路[2] 。 区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区 当内环境紊乱时，FGFR 的高表达、突变等导 包含3 个免疫球蛋白样结构（D1-D3 ），D1 区具有自 致其信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密 抑制功能，D2 和D3 区及D2-D3 的链接区则与配体 切相关。与肿瘤相关的疾病有肺癌、胃癌、乳腺 结合。FGFR1 、FGFR2 和FGFR3 的Ⅲb 或Ⅲc 部分 癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶 的D3 可发生选择性剪接，从而均会产生FGFRb 或 质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等[1] 。 也与非肿瘤疾病相关，如骨骼疾病（颅缝早闭综合 第一作者：谢静文，硕士研究生，研究方向为药物化学 征、Kallman 综合征、骨质疏松发育不良、软骨发 基金项目：国家自然科学基金），浙江省自然科学基金