药物化学 喹诺酮类抗菌药研究进展 喹诺酮类药物的发展.pptx

喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的开发可以追溯到抗疟药物氯喹的发现，通过对其结构改造，得到的7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸具有抗菌作用。 喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物按问世先后可分为四代 第一代喹诺酮类药物 1962年，美国Sterling-Winthrop研究所的Lesher等人发现了第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸（nalidixic acid，7-甲基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸），是第一代喹诺酮类药物的代表，为窄谱抗菌药物。 第一代喹诺酮类药物 1962年~1969年，为第一代喹诺酮药物的发展时期，主要通过改变药物结构以扩大抗菌谱，提高生物利用率和分布性能等。 第一代喹诺酮类药物抗菌作用 第一代喹诺酮类药物主要对革兰氏阴性菌有活性，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。在治疗肠道，泌尿道感染方面起了一定作用。如只对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、肠杆菌属及流感嗜血杆菌的部分菌株具有抗菌活性，对淋病奈瑟菌亦具抗菌活性，但对假单胞菌属、不动杆菌属和葡萄球菌属等革兰氏阳性球菌均无抗菌活性。体内易被代谢和失活而被淘汰，当前已经很少在临床治疗中使用。 第二代喹诺酮类药物 1970年~1977年为第二代喹诺酮药物的发展时期，主要通过对药物结构进行改造，调整药物的油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。 第二代喹诺酮类代表药物 第二代喹诺酮类代表药物 第二代喹诺酮类药物抗菌作用 第二代喹诺酮类抗菌药物的抗菌活性优于第一代，抗革兰氏阴性菌强于第一代，且对绿脓杆菌有效，对革兰氏阳性菌作用差。 第二代喹诺酮药物在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。但是，第二代喹诺酮抗菌药物对中枢神经系统副作用较多，已弃用。 第三代喹诺酮类药物 1978年~1996年为第三代喹诺酮类药物的发展时期，在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或类似物及衍生物。先后开发了一系列氟代或多氟代喹诺酮类药物。 第三代喹诺酮类药物代表药 在喹啉环第6位上引进了氟原子，合成出第一个含氟的喹诺酮类药物——诺氟沙星 ，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 诺氟沙星 第三代喹诺酮类药物代表药 以诺氟沙星（norfloxacim）为代表，又相继合成了含有氟化物的喹诺酮类衍生物。化学修饰在其主环6或8位加入氟原子，基本母环的3位有一个羧基，6位通常由氟取代，多数7位有一个哌嗪环。这种药物被称之为氟喹诺酮类药物。 第三代喹诺酮类药物代表药 （±）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H–吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 氧氟沙星 第三代喹诺酮类药物代表药 左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，为半水合物，其在水中的溶解度为后者的10倍。 左氧氟沙星 第三代喹诺酮类药物代表药 1-环丙烷基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 环丙沙星 第三代喹诺酮类药物代表药 5-氨基-1-环丙基-7-（顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-6,8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 司帕沙星 第三代喹诺酮类药物代表药 （1Α，5Α，6Α）-7-（6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 曲伐沙星 第三代喹诺酮类药物抗菌作用 氟喹诺酮类药物为第三代喹诺酮类抗菌药物，其抗菌谱和抗菌活性强于第一、二代，且不易产生耐药性，与其它抗菌药无交叉耐药。氟喹诺酮类药物除对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株等作用进一步增强外，对铜绿假单胞菌也有效，扩大了菌谱范围。且抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌；对衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌均有效。 第三代喹诺酮类药物的优点 抗菌谱广，抗菌活性强，有的可与第三代头孢菌素相媲美（如氧氟沙星等）。 口服吸收好，组织分布广。 治疗范围广。 耐药性较少。 第三代喹诺酮类药物的特点 在抗菌作用方面，一般对革兰氏阳性菌作用不如对革兰氏阴性菌作用强。 不良反应包括消化道症状，一般无须停药；中枢神经系统症状，环丙沙星较多见；皮疹也有可能出现；肝、肾功能异常的发生率一般为0.5%~1.0%。 不宜长期大量给予哺乳妇和骨骼发育中的少年儿童。 个别氟喹诺酮长期大量给予户外劳动的老年农民，少数会出现光毒性反应。 第四代喹诺酮类代表药物 1997年至今为第四代，新型喹诺酮类药物开发时期。 第四代喹诺酮类药物代表药 1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-