《临床实验中不良事件的管理》.ppt

临床实验中不良事件的管理 1 不良事件（Adverse Event，AE）的概念 1.1 AE 的含义 不良事件是指“病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系 [1] ” 。结合“人用药品注册技术规定国际协调会议－药品临床试验管理规范 （International Conference on Harmonization- Good Clinical Practice, ICH-GCP） ”对 AE 的界定“unfavorableand unintended/untoward”可以认为，定义 AE 有三个关键点。 其一，AE 是不良的医学事件，也就是需要判定为“不良的” ，而且是“医学事件” 。 举例 1： 某治疗女性盆腔炎的药物临床试验中， 试验过程中受试者检查妊娠成功了， 此事件是否为 AE？ 分析：女性盆腔炎可以影响女性妊娠导致不孕。试验过程中受试者妊娠成功，可能是试验药物改善了盆腔的炎症状况，从而致受孕成功。对该受试者家庭来讲，也是一件“喜事” 。那么这件“喜事”是临床试验中的 AE 吗？答案是肯定的。因为对其胎儿来讲，试验药物对其影响是未知的和“不良的” ，所以这是一起不良事件。严格来讲，所有在临床试验中受孕的事件，包括男性受试者的配偶受孕成功，都属于 AE。参加临床试验的女性在试验过程中开始哺乳，也属于AE，需要跟踪受试者及其幼儿的状况直至确认无碍。 举例 2：在试验过程中，受试者与他人发生争执打架是否为 AE？在打架的过程中受试者腿部骨折，是否为 AE？根据 AE 的定义，AE 必须是医学事件，而打架本身不属于医学事件，但是如果受试者被打断了腿，骨折则属于不良的医学事件，就是 AE。进一步讲，受试者在临床试验过程中任何不良的、与临床研究不相关的医学事件都属于 AE 的范畴，包括车祸、外伤、溺水、电击等。 其二，AE 一定发生在临床试验开始后。那么临床试验开始的标志是什么呢？筛选期的受试者发生了不良的医学事件是 AE 吗？按照《赫尔辛基宣言（1996） 》 和 ICH GCP 的伦理学要求，目前所有的临床试验，在募集受试者时，包括进入筛选期前都必须由研究者对受试者进行知情同意（Inform Consent, IC）并签署知情同意书 （Inform Consent Form, ICF） 。 所以， 一般认为 ICF 的签署为试验的开始， 因此可以认为，签署 ICF 后发生的不良的医学事件均为 AE。 第三，AE 不一定与试验药物有关系。即 AE 与药物的不良反应（Adverse Reaction, AR）在概念上是有区别的。 临床试验中若出现症状加重、病情恶化、新症状、新体征、新疾病和实验室异常的情况，都可归属于AE 的范畴。但人体自然的生理状态不属于 AE，比如婴儿长牙、妇女月经来临等。大样本临床试验的单病例观察周期往往较长，如芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（MISPS-TCM） ，观察周期长达 18个月，试验过程中受试者难免所发生的诸如感冒、咳嗽、腹泻等常见病，这些疾病对于试验都是 AE，应该如实追踪记录。 1.2 AE 的分类 严重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件 按发生 AE 严重程度，可将 AE分为严重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE） 。 “药物临床试验质量管理规（Good Clinical Practice, GCP） ”规定 SAE 是指 “临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件” 。 其次是重要不良事件（Significant Adverse Event）即在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常，并且这些不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对性的医疗措施才能恢复正常 此二者与一般不良事件的关系是重要不良事件和 SAE 全属于不良事件，SAE 最为严重，除 SAE 外其它需要采取针对治疗的不良事件全属于重要不良事件。重要不良事件强调的是采取医疗措施（如停药、退出、调整剂量和对症治疗） 。比如在某心血管药物的临床试验中，某一受试者服药后出现呕吐的症状，若此症状可自行缓解，则此属于 AE；若需停药、并于门诊治疗，则属重要不良事件；假设呕吐不能自已，诊断为返流性食道炎等，病人住院治疗，则属于 SAE。 非期望的不良事件（Unexpected Adverse Event）指所发生的 AE，在其前所有同类药物的临床试验中均未曾报道，即首次被发现的不良事件。若非期望的不良事件多次发生，很可能是非预期药物不良反应（Unexpected Adverse the Reaction,UADR） 。U