药物化学-抗生素幻灯片.ppt

* 喹诺酮类抗菌剂 “奥格门丁”，世界第一只β-内酰胺酶抑制剂和半合成抗生素组成的复方制剂 β-内酰胺酶抑制剂复方制剂 德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”， 大环内酯类抗生素红霉素的衍生物 利奈唑胺由美国辉瑞公司研发成功，商品名为“斯沃”，是第一只应用于临床的新型0恶唑烷酮类抗菌药，2000年4月首先获得美国FDA批准 环丙沙星属喹诺酮类抗菌剂，由德国拜耳公司研制并于1987年首先上市。在美国“吸入性炭疽事件”之后，环丙沙星市场掀起了又一个销售高潮。 由美国默沙东公司研究成功的亚胺培南/西司他丁为碳青霉烯类抗生素，该药既有极强的广谱抗菌活性，又有β-内酰胺酶抑制作用 希舒美的通用名为阿奇霉素，红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生 美罗培南化学结构的1位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。 * 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。只能注射给药， * 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。只能注射给药， * 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。只能注射给药， * 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。只能注射给药， * 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。只能注射给药， * 研究发现，青霉素本身不是过敏原，引起过敏的是合成，生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚合，聚合程度越高，过敏反应越强，生产过程中许多环节如成盐干燥，温度，pH 等因素均可诱发聚合反应，因此控制杂质含量就可以控制过敏反应发生率。 外源性过敏原--蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物 来自于生产，贮存和使用过程 β-内酰胺环开环、聚合 青霉素本身不是过敏源 青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%。为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入鞘内可致癫痫发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复。 使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且由于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生耐药性，故不提倡。 * 、耐酶、广谱 * 天然的青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。原因是其6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性 。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。 * 为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。 * PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)， * 酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。 酸酐法： 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以N，N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法