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心肌损伤与心肌保护Myocardial Injury and Myocardial Protection中南大学湘雅医学院病理生理学系肖献忠一、心肌损伤（myocardial injury)Main couses of myocardial injury Ischemia in coronary heart disease Ischemia-reperfusion injury Myocardial toxicosis Cardiac overload Nutritional factors ( Vit B1 deficiency ) Infection Mechanisms of myocardial injuryAcute myocardial injury (example: ischemia-reperfusion injury) (1) ATP deficiency (2) Calcium overload-induced hypercontraction (3) Osmotic gradient and cell swelling (4) Rapid generation of reactive oxygen species (5) Inflammation (6) Opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP)Johansen JV, et al. Basic Res Cardiol, 100: 295 – 310 (2005)缺血和再灌注导致心肌细胞不可逆损伤的主要机制(Ferdinandy P et al, 2007)心肌缺血、心肌损伤、心肌重塑、心力衰竭之间形成恶性循环。心肌重塑：指在心肌损伤过程中，由于持续负荷过重及神经、体液过度激活，心肌组织在结构、功能、数量及基因表达等方面所发生的适应性变化。2. Chronic myocardial injury (myocardial remodeling)心肌重塑的机制心肌损伤负荷过度神经体液过度激活 受体或力学感受器蛋白激酶转录因子原癌基因生长因子胶原与胶原酶胎儿型蛋白表达增加心肌重塑基因转录核Ischemia Necrosis and apoptosis myocardial remodeling Heart failure慢性心肌损伤恶性循环的形成二、心肌保护实验研究主要进展1.外源性心肌保护（exogenous myocardial protection)1). 心脏停搏液 (cardioplegic solutions) 1950，Bigelow ; 1955, Melrose 1). Cool crystalloid cardioplegia 2). Cool blood cardioplegia 3). Cool hyperpolarization cardioplegia 4). Warm blood cardioplegia Schipke JD. Eur J Cardiothorac Surg. 2006;29(4):479-85. Leos CL Cardiol Rev. 2005;13(5):266-70.Yang Q. Ann Thorac Surg. 2005;80(2):757-67. 50年代采用枸櫞酸钾停搏，对心肌损伤较严重。70年代中期开发含氯化钾的高钾停搏液(如St. Thomas液、UW液）使心脏外科发生革命性变化，使用10-30 mM 氯化钾，使心肌细胞静息膜电位从约-85mV 降至-65～ -40mV, 从而使快Na+通道失活，阻断动作电位的传导，引起“去极化停搏”。心脏停搏液存在的问题1）低温可通过影响酶的功能、细胞膜的稳定性、糖 的利用、ATP的生成和利用、以及pH值和渗透压的 平衡等因素造成心肌损伤；2）复杂心脏手术或心脏移植时由于长时间缺血及随 后的再灌注导致心肌严重损伤，高K+低温停搏仍 不能有效保护；3）超极化心脏停搏液中含有diazoxide（二氮嗪）或 minoxidil（米诺地尔）或nicorandil（尼可地 尔）等扩血管药物，可能会导致明显血管舒张， 出现严重低血压。 2). 药理学保护（Pharmacologic protection ）自由基清除剂（Cu-Zn-SOD，过氧化氢酶，Vit C，E，A , 别嘌呤醇等）促红细胞生成素(EPO)HDL甘氨酸，牛磺酸雌激素β-R blockers，ACEINO donor (L-arginine)Insulin ……3) . 离子通道的激活剂和拮抗剂 KATP opener: nicorandil, diazoxide Ca