药物化学第四章 新药的研究概论.ppt

乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林(Propantheiineromide，4-98)； 5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛药物，它含有引哚乙胺的结构。 (六)改变基团的电性 基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。 负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH； 正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。 分子中存在的，л-л共轭或p-л共轭由于电子的离域化而导致电荷的流动称为共轭效应。能够增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。 具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3； 具有正性共轭效应(+R)和正性诱导效应(+I)的基团有：-O-，-S，-CH3，-CR3； 同时具有正性共轭效应(+R)和负性诱导效应(-I)的原子或基团有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。 分子设计中常把卤素（尤其是F、Cl）原子引入芳香环上，从而改变了药代和药效学性质。 芳香环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。 (七)生物电子等排 前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：一氧化碳和氮气有14个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有X个轨道电子。 药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。 生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是相同的。 一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。 常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示： Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质，二氢蝇蕈碱(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蝇蕈碱(Thiomuscimol，4-102)是GABA的环状类似物，环中的C＝N键是GABA的C＝O键电子等排基，环上的羟基具有一定的酸性，二者的氨基也与GABA的氨基位置相当，是GABA-A受体的强效激动剂。 L-多巴(4-103)与L-含羞草碱(Mimosine，4-104)具有生物电子等排相似性，对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理活性，L-多巴是该酶的底物，而L-含羞草碱是酶的抑制剂。 槟榔碱(Arecoline，4-105)是蕈毒碱样胆碱能M1受体激动剂，下面3个化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。 异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普生（Ibuproxam,4-109）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)的类似物，奥沙美辛（Oxamethacin,4-111）与吲哚美辛(Indomethacin，4-112)互为电子等排体，均为抗炎药。 异丁普生在体内代谢成布洛芬，可认为是布洛芬的前药。然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。 肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可认为是羧基的电子等排体。 例如：胃泌素的C端天冬氨酸的羧基被-OSO3H替代；七肽的肠促胰酶肽C末端残基被丝氨酸或苏胺的O-硫酸酯置换，仍具有酶活性。氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换，例如：鸟氨酸的电子等排物，是鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。 环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。 例如：抗精神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物(4-113)形成的分子内氢键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有