GH水剂 天然结构 比活3.87 抗体零检出.pptx

?水剂 天然结构 比活3.87，抗体零检出 全球主流生物制品全部是水剂修美乐(阿达木单抗)聚乙二醇化非格司亭阿瓦斯汀(贝伐单抗)美罗华(利妥昔单抗)雷珠单抗依那西普艾库组单抗干扰素β-1a干扰素β-1a来得时（甘精胰岛素）阿柏西普注射液从1995年开始至今，水剂已成为全球主流剂型1958年人垂体源性GH：纯度低、副作用大，不能量产1985年E.Coli包涵体技术：192AA，抗原性较强粉剂E.Coli基因表达技术：191AA，抗原性有改善，但提纯成本较高1987年E.Coli分泌型表达技术：191AA，活性较高，工艺简单，几乎无抗原性1995年蛋白质液相稳定技术，rhGH水剂问世水剂PEG修饰长效水剂2014年为什么临床上水剂会全面取代粉剂？ 曾经，由于技术的局限性，不能保持生长激素原液的稳定性，为使其稳定只能采取冷冻干燥的方式来制备和保存生长激素，但牺牲了生长激素的天然结构，降低活性并产生抗体。粉剂牺牲天然结构，降低活性，产生抗体二级结构含量（100%）样品a螺旋天然生长激素60冻干粉剂(I43无赋形剂) 29±3冻干粉剂+乳糖48±2天然结构生长激素二级结构中a螺旋为（60%） 在不添加赋形剂的情况下，冻干粉剂α-螺旋比例仅为29%±3。 在添加赋形剂的情况下，α-螺旋比例最高一组只达到48%。任何赋形剂都无法完全保持冻干粉剂的天然结构与天然生长激素结构不一致的粉剂活性下降，进入人体产生抗体1.Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 87, No. 11, November 1998抗体会降低药效，存在长期安全性风险降低药效长期安全性风险GH抗体与GH形成免疫复合物抗体会聚集在血流缓慢的脏器阻碍GH与受体结合，抑制 GH的促生长作用长期的安全性风险和危害Schellekens H.Factors influencing the immunogencity of therapeutic proteins.Nephrol Dial transplant,Jun 2005;20:vi3-vi9FDA对抗体零容忍 单克隆药物发展历程表明严格控制抗体免疫原性是业界共识，FDA对新批准内分泌生物药品抗体零容忍 — —科恩博士 Pinchas Cohen（全球生长激素研究学会会长）水剂无冷冻干燥过程，保持了生长激素的天然结构二级结构含量（100%）样品a螺旋天然生长激素60水剂57±3冻干粉剂(无赋形剂) 29±3冻干粉剂+乳糖48±2水剂的a螺旋含量同天然生长激素一致Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 87, No. 11, November 1998中检所抽检：水剂的比活性3.87，高于所有粉剂rhGH水针剂的比活性较rhGH冻干粉剂的比活性明显高（p＜0.01）1王亚敏，李湛军。两种不同剂型重组人生长激素在体内生物活性比较。中国生化药物杂志，2008年第29卷第6期。临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。rhGH粉剂都会有抗体产生。剂型产品生产厂家抗体发生率粉剂Nutropin 1Roche( Genentech)8/4131.9 %Humatrope 1Eli Lilly/1.6 %思真 1 Merck SeronoGHD: 3/2261.33 %TS: 1/841.19 %水剂Nutropin? AQ 1(Roche)Roche（Genetnech )GHD: 0/1070 %CRI: 0/1250 % TS: 0/1120 %ISS: 0/1170 % ?水剂 2金赛药业0/1110 %PEG化长效生长激素 2金赛药业0/2910 % 1.数据来自国外厂家的注册临床试验2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体一篇关于生长激素10年临床应用的安全性回顾文章中提到：接受了冻干粉剂治疗并在体内产生抗rhGH抗体的患者转为水剂治疗后，可检测到的抗体比例在3个月后 下降，并在研究过程中持续下降。粉剂产生抗体，水剂抗体零检出Borrás Pérez MV, Kristr?m B, Romer T, et,al. Ten years of clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of safety data.Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1497-1503. 长效水剂金?超过2000例临床研究显示抗GH抗体检出率为零　　病例数基线26周非中和抗体检出率金?抗PEG –rhGH抗体2158-00在Ⅳ期临床