吡柔比星产品特性与重要临床研究.ppt

吡柔比星产品特性与重要临床研究 主要内容 蒽环类抗肿瘤药物的发展简史 吡柔比星的化学结构式 吡柔比星的药理作用 半合成蒽环类抗癌药 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间 干扰转录过程 组织mRNA合成 抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性 干扰DNA合成 因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，故具有较强的抗癌活性 吡柔比星的药代动力学特点：三室模型 单室模型 药物进入体内后迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后通过排泄或结构转化消除 双室模型 药物进入体内后，很快进入机体某些部位，但对另一些部位需要一段时间才能完成分布 中央室：血液以及血流丰富能瞬时分布的组织、器官如心肝脾肺肾 周围室：血液供应较少，药物分布缓慢的组织、器官如骨骼、脂肪、肌肉 三室模型 将周围室中一部分药物分布特别慢的组织、器官或细胞分离 分布与消除半衰期的比较吡柔比星的分布与消除均快于多柔比星/表柔比星 吡柔比星的药代动力学特点 静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1 组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1 消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3 有选择性作用于瘤细胞的作用1 人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右1 6小时和9小时后代谢产物THP-阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3 主要经胆道从粪便排出2 吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线 吡柔比星：不良反应 骨髓抑制为剂量限制性毒性，主要为粒细胞减少，平均最低值在14天，第21天恢复 贫血及血小板减少少见 心脏毒性低于多柔比星 急性心脏毒性主要为可逆性心电图变化，如心律失常或非特异性ST-T异常 慢性心脏毒性呈剂量累积性 胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、口腔粘膜炎，有时出现腹泻 其它：肝功能异常、脱发、皮肤色素沉着等，偶有皮疹 膀胱内注入可出现尿频、排尿通、血尿等膀胱刺激症状，甚至膀胱萎缩 主要内容 吡柔比星：最初的临床前研究发现 主要内容 吡柔比星：I期临床结果汇总 最大耐受剂量 55-66.6mg/m2 剂量限制性毒性：白细胞减少 发生时间：d14 缓解时间：治疗后21天 其他不良事件的总体发生率轻微 血小板减少 贫血 厌食 恶心 呕吐 脱发 吡柔比星：II期临床结果 – 乳腺癌 吡柔比星：II期临床结果 – 膀胱癌 吡柔比星：II期临床结果 – NHL 吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 新辅助 辅助 转移性乳腺癌 膀胱癌 NHL 吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 新辅助 辅助 转移性乳腺癌 膀胱癌 NHL 新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 研究设计 研究结果 新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 – 疗效 新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星 – 毒性 常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐 脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集落刺激因子支持治疗 2例出现败血症 无死亡病例 新辅助：DPC vs. TPC 研究设计 研究结果：原发病灶化疗疗效 新辅助：DPC vs. TPC 含吡柔比星新辅助化疗：联合多西他赛较联合紫杉醇显著提高pCR和区域淋巴结病理转阴率 新辅助：DPC vs. TPC 新辅助：TPC vs. TEC 研究设计 基线特征 新辅助：TPC vs. TEC – 疗效 新辅助：TPC vs. TEC – DFS & OS 新辅助：TPC vs. TEC – 毒性 吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 新辅助 辅助 转移性乳腺癌 膀胱癌 NHL 辅助：CPF vs. CEF 研究设计 基线特征 辅助：CPF vs. CEF – RFS的分层分析 每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗 辅助：CPF vs. CEF – RFS & OS (中位随访41个月) 辅助：FPC vs. FEC 研究设计 基线特征 辅助：FPC vs. FEC – OS (中位随访71个月) 辅助：FPC vs. FEC – 不良事件 吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌 早期乳腺癌 新辅助 辅助 转移性乳腺癌 膀胱癌 NHL 转移性乳腺癌：CPF vs. CAF 研究设计 研究结果 转移性乳腺癌：FPC 研究设计 剂量调整 转移性乳腺癌：FPC – 患者特征 转移性乳腺癌：FPC – 疗效与生存期 转移性乳腺癌：FPC – 不良事件 & 剂量调整 剂量调整 22例患者需要减量，共114个周期(95例减少至-1级剂量，19例减少至-2级剂量) 2例患者可增量，共24个周期(10个周期增加至+1级剂量，10例增加至+2